Милурит

                            Дәрілік затты медициналық қолдану 

жөніндегі нұсқаулық

                                                                 МИЛУРИТ®

Саудалық атауы

Милурит®

Халықаралық патенттелмеген атауы 

Аллопуринол

Дәрілік түрі 

Таблеткалар 100мг, 300 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат:  аллопуринол  100 мг, 300 мг

қосымша заттар:

лактоза моногидраты, картоп крахмалы, повидон К-25, тальк, магний стеараты, натрий карбоксиметилкрахмалы (А типі) (100 мг доза үшін)

микрокристалды целлюлоза, натрий карбоксиметилкрахмалы (А типі) желатин, кремнийдің коллоидты сусыз қостотығы,  магний стеараты, (300 мг доза үшін)

Сипаттамасы

Ақ немесе сұрғыш-ақ түсті, бір жағында ойығы мен сызығы және екінші жағында  ойылып жазылған Е әрпі мен  351 саны бар, иіссіз немесе иіссіз дерлік, дөңгелек, жалпақ таблеткалар  (100 мг доза үшін)

Ақ немесе сұрғыш-ақ түсті, бір жағында ойығы мен сызығы және екінші жағында  ойылып жазылған Е әрпі мен  352 саны бар, иіссіз немесе иіссіз дерлік, дөңгелек, жалпақ таблеткалар  (300 мг доза үшін)

Фармакотерапиялық тобы 

Сүйек-бұлшықет жүйесі. Подаграға қарсы  препараттар. Несеп қышқылы түзілуін бәсеңдететін препараттар.  Аллопуринол. 

АТХ коды  M04AA01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Аллопуринол пероральді қабылдағанда белсенді. Ол асқазан-ішек жолының  жоғары бөлімдерінен жылдам сіңеді. Аллопуринол қан плазмасында ішке қабылдағаннан кейін  30-60 минуттан соң анықталады. Аллопуринолдың биожетімділігі  67%-дан 90%-ға дейін ауытқиды. Аллопуринол және оның  метаболиті — оксипуринолдың қан  плазмасындағы ең жоғары  концентрациясына қабылдағаннан кейін сәйкесінше 1,5 және 3–5 сағатта жетеді. Содан кейін аллопуринолдың  концентрациясы жылдам төмендейді. Қабылдағаннан кейін  6 сағаттан соң қан  плазмасында препараттың тек іздік концентрациясы анықталады. Оксипуринолдың қан  плазмасындағы деңгейі  айтарлықтай баяу төмендейді. Аллопуринол  қан плазмасы ақуыздарымен  байланыспайды деуге болады, сондықтан ақуыздармен байланысу деңгейінің   өзгеруі  препарат клиренсіне айтарлықтай әсер етпеуі керек.  Аллопуринолдың болжамды таралу көлемі  1,6 л/кг жуқты құрайды,  ол препараттың тіндермен жеткілікті жақсы жұтылуын білдіреді. Аллопуринолдың  организмнің әртүрлі тіндеріндегі мөлшері  зерттелген жоқ, әйтсе де аллопуринол мен оксипуринолдың  ең жоғары концентрациясы бауырда және ішектің шырышты қабығында жинақталады, ол жерде ксантиноксидазаның жоғары белсенділігі тіркеледі. Аллопуринолдың негізгі  метаболиті оксипуринол болып табылады. Аллопуринолдың басқа метаболиттеріне аллопуринол-рибозид және оксипуринол-7-рибозид жатады. Қабылданған дозасының 20%-ы ішек арқылы өзгеріссіз күйінде  48-72 сағат ішінде шығарылады. Аллопуринол ксантиноксидаза және  альдегидоксидазаның әсерімен  оксипуринол түзіп метаболизденеді, ол аллопуринолдың шығарылуының негізгі жолы болып табылады. Тәуліктік дозаның  10% жуығы өзгермеген  аллопуринол түрінде бүйректің шумақтық сүзіліс аппаратымен   экскрецияланады.  Аллопуринолдың  плазмадағы жартылай шығарылу кезеңі  0,5 – 1,5 сағат құрайды. 

Оксипуринол аллопуринолмен салыстырғанда ксантиноксидазаның күшті тежегіші  емес, әйтсе де оның жартылай шығарылу кезеңі айтарлықтай жоғары  13-тен  30 сағат. Осы қасиеттерінің арқасында, аллопуринолдың бір реттік тәуліктік дозасын қабылдағаннан кейін ксантиноксидаза белсенділігінің тиімді бәсеңдеуі  24 сағат ішінде демеліп тұрады. Қалыпты бүйрек функциясында  қан плазмасындағы оксипуринол баяу  тепе-тең концентрациясына жеткенше жоғарылады. Аллопуринолды  тәулігіне 300 мг дозада қабылдаудан кейін, аллопуринолдың қан плазмасындағы  концентрациясы әдетте  5-10 мг/л құрайды. Оксипуринол бүйректермен өзгермеген түрінде  шығарылады, әйтсе де өзекшелік реабсорбцияға байланысты ол ұзақ жартылай шығарылу кезеңіне ие. Аллопуринолдыңжартылай шығарылу кезеңі 1-2 сағат құрайды, ал оксипуринолдың  жартылай шығарылу кезеңі 13,6-дан 29 сағатқа дейін ауытқиды.

Осындай айтарлықтай айырмашылықтар, зерттеу құрылымындағы және/немесе пациенттердің креатинин клиренсіндегі айырмашылықтармен байланысты болуы мүмкін.

Пациенттердің айрықша тобы

Бүйрек функциясының бұзылуымен пациенттер

Бүйрек функциясының бұзылуымен пациенттерде аллопуринол мен  оксипуринолдың шығарылуы айтарлықтай баяулауы мүмкін, ол ұзақ уақыт емдегенде  осы қосылыстардың қан плазмасындағы концентрациясының өсуіне әкеледі. Бүйрек функциясының бұзылуымен және креатинин  клиренсі 10-20 мл/мин пациенттердетәулігіне 300 мг дозада аллопуринолмен ұзақ уақыт емдегеннен кейін оксипуринолдың қан плазмасындағы концентрациясы  шамамен  30 мг/л құрайды. Оксипуринолдың осындай  концентрациясы  тәулігіне 600 мг дозада аллопуринолмен емдеу аясында  бүйрек функциясы қалыпты  пациенттерде анықталуы мүмкін. Яғни, бүйрек функциясының бұзылуымен  пациенттерді емдеуде Милурит  препаратының дозасын төмендету керек.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерде аллопуринолдың фармакокинетикалық қасиеттерінің айтарлықтай өзгеруі   екіталай. Қатар жүретін бүйрек патологиясымен пациенттерден басқаларында.

Фармакодинамикасы 

Аллопуринол гипоксантиннің  құрылымдық аналогы болып табылады. Аллопуринол, сондай-ақ оның негізгі белсенді  метаболиті - оксипуринол, гипоксантинның  ксантинге, және  ксантиннің несеп қышқылына айналуын қамтамасыз ететін фермент- ксантиноксидазаны тежейді. Аллопуринол несеп қышқылының қан сарысуындағы, сондай-ақ несептегі концентрациясын  азайтады. Осылайша ол несеп қышқылы кристаллдарының тіндердегі жинақталуының алдын алады және (немесе) олардың еруіне ықпал етеді.

Гиперурикемиямен кейбір  пациенттерде (бірақ барлығында емес) пуриндер  катаболизмінің бәсеңдеуінен басқа, ксантин мен  гипоксантиннің  көп мөлшері  пуриндік негіздер қайта түзілуі үшін қол жетімді болады, ол гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансфераза  ферментінің бәсеңдеуі арқылы кері байланыс  механизмі бойынша  пуриндердің  de novo биосинтезінің бәсеңдеуіне әкеледі.

Аллопуринолдың басқа метаболиттері – аллопуринол-рибозид және оксипуринол-7 рибозид.

Қолданылуы

Ересектерде:

- гиперурикемияның диетамен бақылауда ұстау мүмкін емес барлық түрдерінде, соның ішінде, шығу тегі әр түрлі салдарлы гиперурикемияда, жәнегиперурикемияның клиникалық асқынуларында, атап айтқанда, айқын подаграда, ураттық нефропатияда, сондай-ақ, несеп қышқылы кристалдарын еріту және несеп қышқылы (бүйрек тастарының) түзілуінің алдын алу үшін 

- егер түрлі сұйықтықтарды қолдану, диета ұстау және сол сияқты шаралардың әсері болмаса, гиперурикемиямен қатар жүретін қайталанатын, аралас кальций оксалаты кристалдарын емдеу үшін

Балаларда және жасөспірімдерде:

- шығу тегі әр түрлі, салдарлы гиперурикемияда

- лейкозды емдеуде несеп қышқылынан туындаған нефропатияда

- туа біткен фермент жеткіліксіздігінде, Леш-Найхан  синдромында (гипоксантин – гуанин - фосфорибозилтрансферазаның толық немесе ішінара жеткіліксіздігі) және аденин-фосфорибозилтрансфераза жеткіліксіздігінде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Препаратты қатаң дәрігердің тағайындауымен қабылдау керек!

Ішке қабылдауға арналған таблеткалар. Милурит препаратын судың көп мөлшерімен іше отырып тамақтан кейін қабылдау керек. Аллопуринол  әдетте жақсы көтерімді, әсіресе тамақтан кейін қабылдағанда. 300 мг асатын тәуліктік дозаларда пациенттерде  асқазан-ішек жолы тарапынан шағымдар пайда болуы мүмкін, сондықтан осындай дозаларды бірнеше қабылдауға бөлу керек.

Ересектер:

Жағымды әсерлер даму қаупін төмендету үшін емді   тәулігіне бір рет  100 мг бастапқы дозадан бастау керек. 

Қажет болса, егер қан сарысуындағы несеп қышқылының деңгейі  жеткіліксіз төмендесе, бастапқы дозасын біртіндеп арттырады. 

Препарат дозасын таңдағанда  келесі дозалау режимін қолдану ұсынылады:

- аурудың жеңіл ағымында тәулігіне 100-200 мг 

- орташа ауыр ағымында тәулігіне 300-600 мг   

- ауыр ағымында тәулігіне 700-900 мг.

Егер дозаны есептеуде пациенттің дене салмағына қарау керек болса, онда Милурит препаратының дозасы тәулігіне  2-ден 10 мг/кг дейінді құрауы керек.

Балалар мен 15 жасқа толмаған жасөспірімдер

Ұсынылатын дозасы тәулігіне 10-20 мг/кг. Төмен дозалары үшін 100 мг таблеткалары пайдаланылады, оны сызығының көмегімен 50 мг-ден екі бірдей дозаға бөлуге болады. Ең жоғары тәуліктік  дозасы – үш қабылдауға бөлінген 400 мг.

Аллопуринол қатерлі онкологиялық ауруларда (әсіресе лейкемия) және кейбір ферменттік бұзылуларда (мысалы, Леш-Найхан синдромы) балаларды емдеу үшін сирек қолданылады.

Егде жастағы пациенттер

Нақты деректер болмаған жағдайда несеп қышқылының қан сарысуындағы концентрациясының айтарлықтай төмендеуін қамтамасыз ететін  ең төмен тиімді доза қабылдау керек. 

Бүйрек функциясың бұзылуы және кейбір басқа да жағдайларда  пациенттер үшін  препарат дозасын таңдаудағы ұсыныстарға айрықша назар аудару керек.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Аллопуринол мен оның метаболиттері организмнен бүйректермен шығарылатын болғандықтан, бүйрек  функциясының  бұзылуы  әсер етуші зат пен оның метаболиттерінің кейіннен осы қосылыстардың қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңінің ұзаруымен организмде іркілуіне әкелуі мүмкін. 

Келесі кесте бүйрек функциясының жеткіліксіздігі кезінде дозасын түзету үшін бағдар қызметін атқаруы мүмкін:

Креатинин клиренсі

Тәуліктік дозасы

>20 мл/мин

Қалыпты дозасы

10-20 мл/мин

Тәулігіне 100-200 мг

<10 мл/мин

Тәулігіне 100 мг немесе дозалау аралықтарын ұзарту 

Ауыр бүйрек жеткіліксіздігінде Милурит препаратын тәулігіне  100 мг аспайтын дозада қабылдау немесе бір күннен асатын аралықта  100 мг-ден бір реттік дозасын қолдану ұсынылады.  

Егер  оксипуринолдың қан  плазмасындағы  концентрациясын бақылауға мүмкіндік болса, онда Милурит препаратының дозасын оксипуринолдың қан   плазмасындағы деңгейі 100 мкмоль/л (15,2 мг/л) төмен болатындай таңдау керек.

Аллопуринол мен оның метаболиттері организмнен гемодиализ арқылы шығарылады. Егер гемодиализ сеанстары аптасына 2-3 рет жүргізілсе,  онда  емнің баламалы режиміне көшу  қажеттілігін анықтау керек –  300-400 мг аллопуринол препаратын гемодиализ сеансы аяқталғаннан кейін бірден қабылдау керек  (гемодиализ сеанстарының арасында препаратты қабылдамайды).

Бүйрек  функциясының бұзылуымен пациенттерде Милурит препаратын тиазидтік  диуретиктермен бір мезгілде қолдану  ерекше сақтықты талап етеді. Бұл жағдайда аллопуринолды бүйрек функциясын мұқият мониторингілеумен ең төмен тиімді дозада қолдану  керек. 

Бауыр  функциясының бұзылулары

Бауыр  функциясының бұзылуында  препараттың дозасын төмендету қажет. Емнің бастапқы кезеңінде бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерін  мониторингілеуді жүзеге асыру  ұсынылады.

Несеп қышқылы тұздарының алмасуының күшеюімен қатар жүретін жағдайлар (мысалы, ісік аурулары, Леш- Найхан синдромы)

Цитоуытты препараттармен емді бастар алдында осыған дейін болған гиперурикемия және (немесе) гиперурикозурияны аллопуринолдың  көмегімен түзету  ұсынылады. Нәтижесінде несеп қышқылы және оның тұздарының ерігіштігі артатын, оңтайлы диурезді демеуге, сондай-ақ несепті сілтілендіруге  ықпал ететін  баламалы  гидратацияның маңызы зор. 

Аллопуринолдың дозасы ұсынылған дозалары ауқымының төменгі шегіне жуық болуы тиіс.

Егер бүйрек функциясының бұзылуы жедел несепқышқылды нефропатиялар немесе басқа бүйрек  патологиясының дамуымен өзара байланысты болса, онда емді «Бүйрек  функциясының бұзылуы» бөлімінде көрсетілген ұсынымдарға сай жалғастыру керек. 

Аталған шаралар  аурудың ағымын асқындыратын ксантин және/немесе несеп қышқылының жинақталу қаупін азайтуы мүмкін.

Мониторингілеуге қатысты ұсынымдар

Препараттың оңтайлы дозасын анықтау үшін,  қан сарысуындағы несеп қышқылы тұздары концентрациясын, сондай-ақ несептегі несеп қышқылы мен  ураттардың деңгейін мезгіл-мезгіл анықтап отыру қажет.

Тері тарапынан болған реакциялар кезінде дозасын таңдау жөніндегі ұсынымдар

Тері тарапынан реакциялар пайда болған жағдайда, аллопуринолды қолдануды дереу тоқтату қажет. Ауырлық дәрежесі әлсіз реакциядан кейін қалыпты жағдайға келген кезде, аллопуринолды қолдануды төмен дозасында (тәулігіне 50 мг сияқты), қауіптерін мұқият талқылаудан кейін қайта бастауға болады. Бұдан кейін тері тарапынан реакциялардың және басқа да ықтимал жағымсыз құбылыстардың пайда болуын қадағалай отырып, дозасын біртіндеп арттыруға болады. Егер бөртпе қайта пайда болса, аса жоғары сезімталдықтың ауырырақ реакцияларының пайда болуы мүмкіндігін ескеріп, аллопуринолды қолдануды түбегейлі тоқтату керек.

Жағымсыз әсерлері

Жағымсыз әсерлерінің даму жиілігін анықтауға арналған замануи клиникалық деректер жоқ. Олардың жиілігі  дозаға тәуелді және  препарат монотерапия түрінде немесе басқа препараттармен жиілікте тағайындалуына байланысты  ауытқып отыруы мүмкін. Дәрілік препаратқа білінетін жағымсыз реакцияларға тиесілі, төменде келтірілген жиілік санаттары бағалауға арналған болып табылады: реакциялардың көпшілігі бойынша жиілігін есептеу үшін жарамды мәліметтер жоқ. Тіркеуден кейінгі қадағалау кезінде анықталған, дәрілік препаратқа білінетін жағымсыз реакциялар сирек және өте сирек деп сипатталған.

Ем қабылдаған жалпы популяциядағы  пациенттердегі аллопуринолмен байланысты жағымсыз реакциялар сирек немесе өте сирек кездеседі және негізінен, елеусіз сипатқа ие. Жоғарырақ жиілігі бүйрек және/немесе бауыр функциясының бұзылулары кезінде байқалады.  

Жиі ( >1/100  <1/10 дейін)

- бөртпе

- тиреотропты гормон (ТТГ) деңгейінің жоғарылауы9       

Жиі емес ( >1/1000 <1/100 дейін) 

- аса жоғары сезімталдық реакциялары2

- бауыр функционалдық сынамалары нәтижелерінің өзгеруі5

- құсу4, жүрек айнуы4, диарея

Сирек (>1/10000 < 1/1000 дейін)

- гепатит (некроздық және  гранулематозды түрлерін қоса)5

- тері тарапынан ауыр реакциялар (Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) және уытты эпидермальді некролиз (УЭН))6, несептас ауруы

Өте сирек (<1/10000) 

- фурункулез

- агранулоцитоз1, апластикалық анемия1, тромбоцитопения1, гранулоцитоз, лейкопения, лейкоцитоз, эозинофилия және айқын эритроциттік аплазия 

- ангиоиммунобластты Т-жасушалы лимфома3

- қант диабеті, гиперлипидемия

- депрессия

- кома, салдану, атаксия, шеткері  нейропатия, парестезиялар, ұйқышылдық, бас ауыруы, дәм сезудің бұрмалануы 

- катаракта, көрудің бұзылуы, макулярлық өзгерістер

- бас айналуы (вертиго)

-  стенокардия, брадикардия

- артериялық гипертензия

- қан аралас  құсу, стоматит, стеаторея,  дефекация жиілігінің өзгеруі

- ангионевроздық ісіну7, оқшауланған  дәрі-дәрмектік бөрту, алопеция,  шаш түсінің өзгеруі 

- миалгия

- гематурия, азотемия

- ерлердің белсіздігі, эректильді дисфункция, гинекомастия

- ісіну, жалпы дімкәстік, жалпы әлсіздік, қызба8

Жиілігі белгісіз (бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес). 

- іштің ауыруы

1Өте сирек, әсіресе, бүйрек және/немесе бауыр функциясының бұзылуы бар тұлғаларда тромбоцитопения, агранулоцитоз және  апластикалық анемия туралы, хабарлар түсті, ол осы топтағы   пациенттерде ерекше сақ болу керектігін білдіреді. 

2Эпидермистің ажырауымен тері реакциясын, қызба, лимфаденопатия, артралгия және (немесе) эозинофилияны (оның ішінде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты  эпидермальді некролиз) қоса, аса жоғары сезімталдықтың ауыр реакциялары. Гепатит, бүйректің зақымдануы, жедел холангит, ксантинді конкременттер және өте сирек жағдайларда  құрысуларды қоса қатар жүретін васкулит немесе тін тарапынан реакциялар әртүрлі біліністерге ие болуы мүмкін.  Өте сирек анафилаксиялық  шоктың дамуы байқалды. Ауыр жағымсыз  реакциялар дамыған жағдайда аллопуринол препаратын қабылдауды дереу тоқтату керек және жаңғыртуға болмайды. Кейінге қалдырылған мультиорганды аса жоғары сезімталдықта (дәрілерге аса жоғары сезімталдық синдромы /DRESS/ ретінде белгілі) әртүрлі біріктірілімде келесі  симптомдар  дамуы мүмкін: қызба, тері бөртпесі, васкулит, лимфаденопатия, псевдолимфома, артралгия, лейкопения, эозинофилия, гепато-спленомегалия, бауырдың  функционалдық тестілері нәтижесінің өзгеруі, жоғалып кететін өт арналарының синдромы (бауырішілік өт арналарының  ыдырауы немесе жоғалуы). Басқа ағзалар тарапынан бұзылыстар (мысалы, бауыр, өкпе, бүйрек, ұйқы безі, миокард және тоқ ішек) болуы мүмкін. Осындай  реакциялар дамыған жағдайда емнің кез келген кезеңінде, аллопуринол препаратын қабылдауды дереу тоқтату керек және жаңғыртуға болмайды. Милурит препаратын  аса жоғары сезімталдық синдромы және СДС/УЭН пациенттерге қайта тағайындауға болмайды. Кортикостероидтар аса жоғары сезімталдық реакциясында  тері  реакциясын емдеу үшін  қолданылуы мүмкін. Аса жоғары сезімталдықтың жайылған реакциялары бүйрек және (немесе) бауыр функциясының бұзылуымен пациенттерде, әсіресе өліммен аяқталған жағдайларда дамыған.  

3Ангиоиммунобласты Т-жасушалы лимфома өте сирек жайылған лимфаденопатияға қатысты лимфотүйіндер  биопсиясынан кейін диагностикаланды. Ангиоиммунобластты лимфаденопатия қайтымды сипатқа ие  және  аллопуринолмен емді тоқтатқаннан кейін қайталанады. 

4Бұрын жүргізілген клиникалық зерттеулерде жүрек айнуы мен құсу байқалды, әйтсе де кейінгі бақылаулар осы  реакциялардың  клиникалық мәні жоғын және оларды  Милурит препаратын астан кейін тағайындаумен сақтануға болатынын  растады.  

5Бауыр функциясының бұзылулары жайылған аса жоғары сезімталдықтың айқын  белгілерінсіз дамуы мүмкін. 

6Аллопуринолды қабылдайтын пациенттерде тері тарапынан жағымсыз реакциялар  кеңірек таралған. Препаратпен емдеу аясында осы  реакциялар кез келген уақытта дамуы мүмкін. Тері реакциялары қышынумен, макулопапулалық және  қабыршақты бөртумен білінуі мүмкін. Кейбір жағдайларда пурпура дамуы мүмкін. Сирек жағдайларда  терінің эксфолиативті зақымдануы байқалады (СДС/УЭН). 

Осындай  реакциялар дамығанда аллопуринолмен емді дереу тоқтату керек. Егер тері тарапынан реакциялар жеңіл сипатты иеленсе, онда осы өзгерістер жоғалғаннан кейін  аллопуринолды төмен дозада қабылдауды (мысалы,  тәулігіне 50 мг) жаңғыртуға болады. Кейіннен  дозасын біртіндеп жоғарылатуға болады. 

HLA-B*5801 аллелінің аллопуринолға тәуелді аса жоғары сезімталдық синдромы және СДС/УЭН дамуы қаупімен байланысты екендігі көрсетілді. Егер тері тарапынан реакция қайтадан туындаса, ауырырақ аса жоғары сезімталдықтың дамуы мүмкіндігін ескере отырып аллопуринолды қолдануды дереу және біржола тоқтату керек  («Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар» қосалқы бөлімін қараңыз). Егер СДС/УЭН немесе аса жоғары сезімталдықтың басқа күрделі реакцияларының болуы жоққа шығарылмаса, ауыр немесе тіпі, өлімге соқтыратын реакция дамуы мүмкіндігі салдарынан, аллопуринолды қолдануды ҚАЙТА БАСТАМАУ КЕРЕК. Шешім қабылдауға СДС/УЭН клиникалық диагнозының болуы негіз болады. Егер ондайреакциялар емдеу барысында кез келген сәтте дамыса, аллопуринолды қолдануды дереу және біржола тоқтату қажет.

7              Аса жоғары сезімталдықтың анағұрлым жайылған реакциясы белгілерімен және симптомдарымен бірлескен, сондай-ақ, оларсыз ангионевроздық ісіну дамығаны сипатталған. 

8              Аса жоғары сезімталдықтың анағұрлым жайылған реакциясы белгілерімен және симптомдарымен бірлескен, сондай-ақ, оларсыз қызба дамығаны сипатталған («Иммундық жүйе тарапынан бұзылуларды» қараңыз).

9 Сәйкесінше зерттеулерде байқалған ТТГ деңгейінің жоғарылауы, Т4 деңгейіне әсер еткен жоқ және субклиникалық гипотиреоздың пайда болуын көрсеткен жоқ.

Болжамды жағымсыз реакциялары туралы хабарламалар

Препараттың болжамды жағымсыз реакциялары туралы мәліметтерді беру дәрілік заттың қаупі/пайдасы арақатынасына үздіксіз мониторинг жүргізуді жүзеге асыруға мүмкіндік беретін маңызды сәт болып табылады. Медицина қызметкерлері кез келген болжамды жағымсыз реакциялар туралы ақпаратты нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайларға, сондай-ақ, ұлттық ақпарат жинақтау жүйесі арқылы хабарлап отыруы керек.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- әсер етуші заттарына немесе компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық 

- галактозаны көтере алмаушылық, лактаза жеткіліксіздігі, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы синдромы – тек 100 мг  таблеткалары үшін

- жүктілік және лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі 

6-меркаптопурин мен азатиоприн

Азатиоприн 6-меркаптопурин түзілуімен метаболизденеді, ол ксантиноксидаза ферментімен  белсенсіздендіріледі. 6-меркаптопуринмен немесе азатиопринмен ем Милурит препаратымен бірге тағайындалған жағдайда, пациенттерге  6-меркаптопурин немесе  азатиоприннің әдеттегі дозасының  тек төрттен бірін тағайындау керек, өйткені ксантиноксидазаның белсенділігінің бәсеңдеуі осы қосылыстардың әсер ету ұзақтығын арттырады.

Видарабин (аденин арабинозид)

Милурит препаратымен бір мезгілде қолданғанда видарабиннің жартылай шығарылу кезеңі артады. Осы  препараттарды  бір мезгілде қолданғанда емнің күшті уытты әсеріне қатысты айрықша сақтық шараларын сақтау керек. 

Салицилаттар және урикозуриялық дәрілер

Аллопуринолдың негізгі белсенді метаболиті бүйректермен несеп қышқылының тұздарымен шығарылатын оксипуринол болып табылады. 

Сондықтан пробенецид секілді урикозуриялық белсенділікпен дәрілік препараттар немесе салицилаттардың жоғары дозалары оксипуринолдың шығарылуын күшейтуі мүмкін. 

Өз кезегінде оксипуринолдың күшейтілген шығарылуы аллопуринолдың емдік әсерінің азаюымен қатар жүреді, әйтсе де өзара әрекеттесудің осы түрінің  маңыздылығын әрбір жағдайда жекелей бағалау керек.

Хлорпропамид

Милурит препараты мен хлорпропамидті бір мезгілде қолданғанда бүйрек функциясының бұзылуы бар  пациенттерде  ұзаққа созылатын гипогликемия қаупі артады, өйткені өзекшелік экскреция сатысында  аллопуринол мен хлорпропамид өзара бәсекелеседі. 

Кумарин туындылары антикоагулянттар

Аллопуринолмен бір мезгілде қолданғанда варфарин және кумарин туындыларының басқа  антикоагулянттары  әсерінің  күшеюі  байқалды.  Осыған байланысты осы препараттармен қатар жүретін ем қабылдайтын пациенттерде жағдайын мұқият бақылау керек.

Фенитоин

Аллопуринол  фенитоинның бауырдағы тотығуын басуға қабілетті, әйтсе де осы өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталған жоқ.

Теофиллин

Аллопуринолдың  теофиллиннің метаболизмін бәсеңдететіні белгілі. 

Осы өзара әрекеттесуді теофиллиннің  адам  организмінде биотрансформациясы үдерісіне ксантиноксидазаның қатысуымен түсіндіруге болады. Теофиллиннің қан сарысуындағы концентрациясын аллопуринолмен қатар емдеудің басында, сондай-ақ соңғысының дозасы жоғарылауында бақылау керек.

Ампициллин мен  амоксициллин

Ампициллин немесе амоксициллин және аллопуринолды бір мезгілде қабылдаған пациенттерде осындай қатар жүретін ем қабылдаған пациенттермен салыстырғанда тері тарапынан реакцияның даму жиілігінің артуы тіркелді. Дәрілік өзара әрекеттесудің осы түрінің себебі әзірше анықталмаған. Әйтсе де, аллопуринол қабылдайтын пациенттерге ампициллин мен амоксициллиннің орнына  басқа антибактериальді препараттар тағайындау ұсынылады.

Цитоуытты дәрілік заттар

Аллопуринолды цитостатикалық препараттармен (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, алкил галогенидтер сияқты) бір мезгілде қолданғанда, аталған дәрілік заттарды жеке-дара қолданғандағыға қарағанда, қан  дискразиясы жиірек дамиды. Қан жасушаларының санын жүйелі түрде есептеп отыру керек.

Циклоспорин

Кейбір хабарларға сәйкес, циклоспориннің қан  плазмасындағы  концентрациясы аллопуринолмен қатар емдеу аясында артуы мүмкін. Осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда  циклоспориннің уыттылығының күшею мүмкіндігін ескеру керек.

Алюминий гидроксиді

Аллопуринолды алюминий гидроксидімен бір мезгілде қолданғанда, аллопуринолдың әсері төмендеуі мүмкін. Екі препаратты қабылдау аясында кемінде 3 сағат үзіліс жасау қажет.

Диданозин

Дені сау еріктілер мен  аллопуринолмен қатар емдеу аясында (тәулігіне 300 мг) диданозин қабылдайтын АИТВ-инфекциясы бар пациенттерде, диданозиннің Cmax(препараттың қан плазмасындағы ең жоғары  концентрациясы) және AUC (концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан) шамамен 2 есе жоғарылауы байқалды. Бұл кезде диданозиннің жартылай шығарылу кезеңі өзгермейді. Әдетте осы дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер қатар жүретін емсіз болмайтын болса, диданозиннің дозасын төмендету  және пациенттің жағдайын мұқият бақылау  қажет болуы мүмкін.

АӨФ тежегіштері

АӨФт  аллопуринолмен бір мезгілде қолдану лейкопения даму қаупінің артуымен қатар жүреді, сондықтан  бұл препараттарды сақтықпен біріктіру  керек. Аллопуринолды әсіресе, бүйрек функциясының бұзылулары кезінде АӨФ тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда, аса жоғары сезімталдық қаупінің артқаны сипатталған.

Аллопуринолды каптоприлмен бір мезгілде қолдану тері тарапынан болатын реакциялардың, әсіресе, бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі қаупін арттырады.

Диуретиктер

Қан сарысуында ураттар мен   плазма оксипуринолының жоғарылауына әкелетін аллопуринол мен фуросемид арасындағы өзара әрекеттесу туралы хабарланды.

Бүйрек функциясының бұзылуымен пациенттерде аллопуринолды  әсіресе  тиазидті  диуретиктермен бір мезгілде қолданғанда аса жоғары сезімталдық реакциясының даму қаупінің артуы туралы хабарланды. 

Айрықша нұсқаулар

Аса жоғары сезімталдық синдромы, Стивенс–Джонсон синдромы (СДС) және уытты эпидермалық некролиз (УЭН) 

Аллопуринолға аса жоғары сезімталдық реакцияларының манифестациясы  макулопапулалық экзантеманы, дәрілік аса жоғары сезімталдық синдромын (DRESS) және СДС/УЭН қоса, өте алуан түрлі болуы мүмкін. Бұл реакциялар  клиникалық  диагноз болып табылады және олардың  клиникалық біліністері сәйкесінше шешімдер қабылдауға негіз болып табылады. 

Тері бөртпесі немесе аса жоғары сезімталдық реакциясының басқа көріністері жағдайында, Милурит препаратын дереу тоқтату керек. Аса жоғары сезімталдық синдромымен  және СДС/УЭН пациенттерде емді қайта жаңғыртуға болмайды. Кортикостероидтарды аса жоғары сезімталдық кезінде тері реакцияларын емдеу үшін қолдануға болады.

Бүйрек функциясының созылмалы бұзылуында

Бүйрек функциясының созылмалы бұзылуы бар, диуретиктерді, әсіресе тиазидтерді бір мезгілде қабылдап жүрген, пациенттерде аллопуринолды қабылдаумен байланысты аса жоғары сезімталдық реакциясының, оның ішінде СДС/УЭН де дамуының қаупі жоғары.

Аса жоғары сезімталдық синдромын немесе  СДС/УЭН дамуын аса мұқият қадағалау керек. Пациенттерге осындай симптомдар алғашқы пайда болғанда емді дереу және біржола тоқтату керектігін айту керек.

HLA-B*5801 аллелі

HLA-B*5801 аллелдерінің болуы  аллопуринолмен туындаған СДС/УЭН даму қаупінің  факторы болып табылатыны (және, бәлкім басқа аса жоғары сезімталдық реакцияларының) анықталған, оны Хань қытайлықтар, тайвандықтар, кореялықтар, жапондықтар және еуропалықтар  популяциясындағы жағдай-бақылау типті ретроспективті фармакогенездік зерттеулер нәтижелері білдіреді.  

HLA-B*5801 аллелінің болу жиілігі Хань қытайлықтар популяциясында  20 %-ға, тайлықтарда 8-15%, корея популяциясында 12%-ға және жапондықтар мен еуропалықтарда 1-2%-ға жетуі мүмкін.

HLA-B*5801 аллелінің таралуының жоғарылығы белгілі пациенттердің қосалқы топтарында Аллопуринолмен емді бастағанға дейін HLA-B*5801 аллелі бойынша скрининг жүргізудің талапқа сай болатындығын қарастыру керек. Бүйректің созылмалы аурулары ондай пациенттердегі осы қауіпті қосымша жоғарылатуы мүмкін. Егер Хань қытайлық пациенттерде, тайлықтарда немесе кореялықтарда генотиптелу мүмкіндігі болмаса, онда аллопуринолды тек, егер емдеудің пайдасы ықтимал жоғары қауіптен асып түсетін болса ғана тағайындау керек. Пациенттердің басқа топтарында аллопуринолмен емдеу туралы шешім қабылдау үшін генотиптеудің қолданылуы зерттелмеген.

Егер пациенттің HLA-B*5801 аллелін тасымалдағыш (әсіресе, Хань қытайлықтары, тайлықтар, кореялықтар) болып табылатындығы белгілі болса, емдеудің басқа ықтимал баламалы нұсқалары болмаған жағдайлардан басқасында, аллопуринолмен емді тағайындамау керек.

Аса жоғары сезімталдық синдромының немесе СДС/УЭН белгілеріне қатысты аса сақтық таныту қажет, және пациенттер симптомдары алғаш пайда болғанда аллопуринолмен емдеуді дереу тоқтату қажеттілігінен хабардар болуы тиіс.      

Бүйрек немесе бауыр  функциясының бұзылуымен  пациенттерді емдеуде аллопуринолдың дозасын төмендету қажет. Артериялық гипертензия немесе жүрек жеткіліксіздігімен байланысты ем қабылдайтын пациенттерде (мысалы, диуретиктер немесе АӨФ тежегіштерін қабылдайтын пациенттер) бүйрек функциясының қатар жүретін бұзылуы байқалуы мүмкін, сондықтан пациенттердің осы тобында  аллопуринолды сақтықпен қолдану керек.

Симптомсыз  гиперурикемия

Аллопуринол клиникалық көріністерсіз жүретін гиперурикемияның барлық жағдайларында бірдей қолданылмайды. Симптомсыз гиперурикемия өз алдына жеке аллопуринол препаратын қолдануға көрсетілім болып табылмайды. Ондай жағдайларда пациенттердің жағдайының жақсаруына гиперурикемияның негізгі себебін қайтарумен қатар диетаны және сұйықтықтар қабылдауды  өзгерту арқылы қол жеткізуге болады.

Подаграның жедел ұстамасы

Аллопуринолды қолдануды подаграның жедел ұстамасын толық қайтарғанша бастауға болмайды, өйткені ол аурудың қосымша асқынуына түрткі болуы мүмкін.

Урикозуриялық дәрілермен емдеудегі сияқты, аллопуринолмен емдеудің басталуы подагралық артриттің жедел ұстамасына түрткі болуы мүмкін. Осындай асқынуларды болдырмау болу үшін, аллопуринол тағайындағанға дейін кемінде бір ай бойы қабынуға қарсы сәйкесінше препараттармен немесе колхицинмен  профилактикалық ем жүргізу ұсынылады. 

Ұсынылған  дозалар, сақтандырулар және сақтандыру шаралары туралы деректерді сәйкес әдебиетте табуға болады.

Егер подаграның жедел ұстамасы  аллопуринолмен емдеу аясында дамыса, онда  препаратты қабылдауды сол  дозада жалғастыру, ал ұстаманы емдеу үшін  сәйкес келетін қабынуға қарсы стероидты емес дәрілерді тағайындау қажет.

Азатиоприн немесе 6-меркаптопурин

Егер азатиоприннің немесе 6-меркаптопуриннің дозасы бастапқысынан 25%-ға дейін төмендетілмесе,  Аллопуринолды аталған препараттармен ем қабылдап жүрген пациенттерге тағайындамау керек.

Ксантиннің жинақталуы

Ураттардың түзілуі айтарлықтай жоғарылаған жағдайда (мысалы, қатерлі ісік және сәйкес ісікке қарсы ем, Леш-Найхан синдромы), ксантиннің несептегі абсолютті концентрациясы тек сирек жағдайда ксантиннің несеп жолдарының тіндерінде жинақталуына ықпал ететін деңгейлерге жетуі мүмкін. Ксантиннің тіндерде жинақталу ықтималдығын талапқа сай гидратацияның арқасында азайтуға болады, ол несептің оңтайлы сұйылтылуымен қамтамасыз етеді.

Несеп қышқылы конкременттеріне сыналануы.

Аллопуринолмен талапқа сай емдеу несеп қышқылындағы ірі конкременттердің еруіне әкелуі мүмкін, алайда, ол конкременттердің несепағарға кептеліп қалу ықтималдығы аз.

Бүйректің подагралық зақымдануын және ураттық тастарды емдеуде, бөлінетін несептің тәуліктік көлемі кемінде 2 литрді құрауы тиіс, және несептегі рН мәні 6,4-6,8 ауқымында болуы тиіс.     

Гемохроматоз

Аллопуринолдың подаграны емдеудегі негізгі әсері ксантиноксидаза  ферменті белсенділігінің бәсеңдеуі болып табылады. Ксантиноксидаза бауырда жинақталған темірдің құрамының азаюына және шығарылуына қатысуы мүмкін. Гемохроматозы бар пациенттерде аллопуринолмен емдеудің қауіпсіздігін көрсететін зерттеулер жүргізілген жоқ. Гемохроматозбен пациенттерге, сондай-ақ олардың қандас туыстарына  аллопуринолды сақтықпен тағайындау керек.

Қалқанша без  функциясының бұзылуы 

ТТГ (тиреотропты гормон) мәндерінің жоғарылауы (>5,5 мХБ/мл) ұзаққа созылатын ашық қосымша  клиникалық зерттеу аясында аллопуринолды ұзақ уақыт бойықабылдаған пациенттерде (5,8%) байқалды.

100 мг Милурит препараты таблеткаларының құрамында лактоза бар.  

100 мг Милурит препаратының әр таблеткасының құрамында - 50 мг лактоза бар. Галактозаны көтере алмаушылық, лактаза тапшылығы немесе глюкозо-галактоза мальабсорбциясы секілді сирек кездесетін туа біткен аурулармен  пациенттер бұл препаратты қабылдамауы тиіс.

Жүктілік және  лактация кезеңі

Бұл препарат айқын жағымсыз әсерлерсіз көптеген жылдар бойы кеңінен қолданылғанмен, жүктілік кезінде аллопуринолмен емдеудің қауіпсіздігі туралы деректер жеткіліксіз. 

Жүктілік кезінде препаратты қабылдаумен салыстырғанда, төндіретін қауіптілігі аздау баламалы ем жоқ болған және препаратты қабылдаумен салыстырғанда ауру анасы мен шарана үшін үлкен қауіп төндіретін жағдайларда болмаса, Милурит препаратын қолдануға болмайды.

Бар хабарларға сәйкес, аллопуринол мен оксипуринол емшек сүтімен бөлініп шығады. Аллопуринолды тәулігіне 300 мг дозада қабылдап жүрген әйелдерде аллопуринол мен оксипуринолдың емшек сүтіндегі концентрациясы, сәйкесінше, 1,4 мг/л және 53,7 мг/л жеткен. Әйтсе де, аллопуринол мен оның  метаболиттерінің емшектегі сәбилерге әсері туралы деректер  жоқ. Осылайша, Милурит препараты таблеткалары бала емізу кезінде ұсынылмайды.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе  қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері   

Аллопуринолмен емдеу аясында көлік құралдарын және  қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуі мүмкін ұйқышылдық, теңселу сезімімен бас айналуы (вертиго) және атаксия секілді жағымсыз реакциялардың дамығаны байқалған. 

Милурит препаратын қабылдап жүрген пациенттер, аллопуринолдың осы қабілеттерге жағымсыз әсер етпейтініне көз жеткізгенге дейін көлік құралдары мен механизмдерді басқармауы тиіс.

Артық дозалануы

Симптомдары:  жүрек айнуы, құсу, диарея, бас айналу 20 г аллопуринол қабылдаған пациенттерде байқалды. 

22.5 г аллопуринолды қабылдағанда жағымсыз әсерлерінің дамымағаны туралы хабарлар бар. 

Ауыр артық дозалануы ксантиноксидаза белсенділігінің айтарлықтай бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін. Бұл әсері жағымсыз реакциялармен қатар жүрмеуі тиіс. Қатарлас емге, әсіресе 6-меркаптопуринмен және  (немесе) азатиопринмен емдеуге әсері қамтылмайды.

Емі: Арнайы антидоты белгісіз. Оңтайлы диурезді демейтін талапқа сай гидратация аллопуринол мен оның туындыларының несеппен шығарылуына ықпал етеді. Клиникалық көрсетілімдері болға