Метронидазол

Қазақстан Республикасы 

Денсаулық сақтау министрлігі

 Фармация комитеті төрағасының 

201_ жылғы  «____»___________

№ _____ бұйрығымен

БЕКІТІЛГЕН

Дәрілік затты медициналық           

қолдану жөніндегі нұсқаулық

Метронидазол

Саудалық атауы

Метронидазол

Халықаралық патенттелмеген атауы 

Метронидазол

Дәрілік түрі

250 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 250 мг метронидазол;

қосымша заттар:   жүгері крахмалы, стеарин қышқылы, повидон микрокристалды целлюлоза.

Сипаттамасы 

Жалпақ цилиндр тәрізді, сызығы және ойығы бар, сарғыш-жасылдау реңді ақ түсті таблеткалар. 

Фармакотерапиялық тобы  

Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар. Бактерияға қарсы басқа препараттар. Имидазол туындылары. Метронидазол.

АТХ коды J01XD01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ішу арқылы қабылдаудан кейін асқазан-ішек жолынан толық және жақсы сіңеді. Биожетімділігі кем дегенде 80% құрайды. Плазмадағы ең жоғары концентрациясына қабылдағаннан кейін 1-3 сағат өткенде жетеді және дозаға байланысты 6-дан 40 мкг/мл-ге дейінді құрайды. Метронидазолдың плазмадағы емдік концентрациясы 3-10 мкг/мл, уытты концентрациясы –200 мкг/мл-ден астамды құрайды.

Қанда препараттың 10-20% қан ақуыздарымен байланысқан күйінде болады. Өту қабілеті өте жоғары болады. Өтте, сілекейде, плевралық және перитонеальдық сұйықтықта, қынап сөлінісінде және жұлын сұйықтығында оның деңгейі плазмадағы концентрациясының  43% құрайды. Метронидазол сүйек тініне түседі, бауыр тініне, эритроциттерге, абсцесс қуыстарына өтеді. Плацента арқылы жеңіл өтеді, емшек сүтіне  бөлінеді. Метронидазолдың ересектердегі таралу көлемі 0,55 л/кг, жаңа туылғандарда - 0,54-0,81 л/кг құрайды. Метронидазолдың 30-60% гидроксилдену, тотығу және глюкурондану жолымен бауырда биоөзгеріске ұшырайды. Негізгі метаболиті – 2-оксиметронидазол да микробқа және протозойға қарсы белсенділікке ие. Метаболиттер түрінде (енгізілген дозаның 60-80%) бүйрекпмен, қабылданған дозаның 20%  өзгермеген түрде шығарылады. Ішек арқылы метронидазолдың 6-15% шығарылады. Метронидазолдың жартылай  шығарылу кезеңі  6-12 сағ (орта есеппен 8 сағ) құрайды. Метронидазолдың бүйректік  клиренсі минутына 0,15 мл/кг құрайды. Гемодиализ жүргізу кезінде метронидазолдың  шығарылуы жылдамдайды, жартылай шығару кезеңі  2,6 сағатқа дейін қысқарады.

Бауырдың алкогольдік зақымдануында  жартылай шығару кезеңі  10-29 сағатқа дейін (орта есеппен 18 сағ) ұлғаяды, жаңа туған балаларда,  28-30 апталық  мерзімінде туылғандарда метронидазолдың жартылай шығару кезеңі 75 сағ, 32-35 апталық мерзімінде – 35 сағ, 36-40 апталық мерзімінде  – 25 сағ. Бүйрек функциясының бұзылуы бар науқастарда қайталап енгізгеннен кейін метронидазолдың жинақталуы байқалуы мүмкін. 

Фармакодинамикасы

Нитроимидазол тобындағы микробқа  және  протозойға қарсы синтетикалық дәрі. Препарат бактерицидті әсер етеді.

Әсер ету механизмі микроорганизмдер жасушаларындағы 5-нитротобын анаэробтық микроорганизмдерінің тасымалдағыш ақуызы – ферредоксинредуктаза әсерімен  жоғары реакциялы 5-нитрокситопқа дейін  қалпына келтіруіне байланысты, ол микроорганизмдер жасушаларының ДНҚ-мен өзара әрекеттесіп, олардағы нуклеин қышқылдарының синтезін бұза отырып олардың қырылуын туындатады.

Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, сондай-ақ грамтеріс анаэробтарға  Bacteroides spp. (оның ішінде B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Fusobacterium spp. және кейбір грамоң анаэробтарға (сезімтал штаммдар Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.) қатысты белсенді.  Бұл штаммдар үшін ЕТБК 0,125–6,25 мкг/мл құрайды.

Helicobacter pylori қатысты белсенділік көрсетеді (алайда 40 % жағдайларда метронидазолға төзімді штаммдарын тасымалдаушысы болуы мүмкін).

Аэробты микроорганизмдер және  факультативтік анаэробтар метронидазолға сезімтал емес, бірақ  аралас флоралар болғанда (аэробтар және анаэробтар) метронидазол әдеттегі аэробтарға қарсы тиімді болатын антибиотиктермен синергиялық әсер етеді. 

Метронидазолға факультативтік анаэробтар, аэробты грамоң және грамтеріс бактериялар, безгек плазмодиясы, патогенді зеңдер мен вирустар төзімді.

Метронидазол ісіктердің иондаушы сәулеленуге сезімталдығын жоғарылатады, алкогольге сенсибилизацияны туындатады (дисульфирамға ұқсас  әсер етеді), репаративтік үдерістерді көтермелейді.

Қолданылуы

-     ішектік амебиаз (амебалық дизентерия) және ішектен тыс амебиазда (оның ішінде бауырдың амебалы  абсцессі)

-     лямблиоз, балантидиаз, тері лейшманиозында

-     трихомониазда (оның ішінде созылмалы асқынған)

-     аэробты-анаэробты аралас ауыр инфекцияларды біріктіріп емдеуде

-      бактериялық вагинозда (гарднереллез)

-     антибиотиктер қабылдаумен байланысты жалғанжарғақшалы колитте

-     асқазан мен он екі елі ішектің ойық жара ауруын емдеу кезінде H. pylori эрадикациясында, созылмалы гастритте (кешенді ем құрамында)

-     жиекті ішекке, тік ішек аумағына жасалған араласуларда, аппендэктомияда, гинекологиялық араласуларда операциядан кейінгі  инфекциялардың профилактикасында 

-     онкологиялық сырқаттарды  сәулемен емдеу кезінде радиосенсибилизациялаушы дәрі ретінде  

-     созылмалы  алкоголизмді емдеу кезінде алкогольге жиіркеніш сезімін қалыптастыру  үшін  

Қолдану тәсілі және дозалары

Препаратты, тамақтану кезінде  немесе тамақтанып болысымен, судың немесе сүттің аздаған мөлшерімен ішіп, шайнамай ішке қабылдайды.

Әйелдер мен ерлердегі трихомониаз. Емдеу курсын жеке таңдайды.

Бір күндік емдеу курсы – 2 г (8 таблетка) бір реттік доза түрінде немесе  бөлек екі қабылдауға 1 г (4 таблетка) күніне 2 рет. Бір күндік ем пациент ем сызбасын дәл сақтай алмайды деген болжам болған жағдайда көрсетіледі.

Жеті күндік емдеу курсы – 250 мг (1 таблетка) жеті күн бойына күніне үш рет. Емнің тиімділігі жеті күндік емнен кейін жоғарырақ болуы мүмкін.

Жүкті әйелдерге жүктіліктің бірінші триместрінде метронидазол қабылдау қарсы көрсетілімде. Жүктілерге бір күндік ем курсын өткізу қарсы көрсетілімде, өйткені ол қан плазмасында метронидазолдың жоғары концентрациясына әкелуі және шарана организміне енуі мүмкін. Метронидазолмен емнің қайталау курстарында 4-6 апта үзіліс жасау ұсынылады. Көрсетілген курстарға дейін және одан кейін лейкоциттердің жалпы мөлшеріне және лейкоцитарлық формуласына қан талдауын жасау керек.

Амебиазды емдеу кезінде ол симптомсыз өткен жағдайда ересектерге тәулігіне 2-3 рет 500 мг-ден (2 таблетка) 5-7 күн бойы, созылмалы амебиазда  метронидазолды  күніне 3 рет  500 мг -ден (2 таблетка) 5-10 күн бойы қабылдайды.  Жедел  амебалы  дизентерияда  метронидазолды  күніне 3 рет  750 мг-ден  (3 таблетка) аурудың симптомдары жойылғанға дейін қабылдайды. Бауырдың амебалы абсцессінде метронидазолды 1-3 қабылдауға 2500 мг (10 таблетка) тәуліктік дозада   3-5 күн ішінде тетрациклинмен біріктіріп  қабылдайды. 

Балантидиазда тәулігіне 3 рет  750 мг-ден (3 таблетка) 5-6 күн бойы қабылданады.

Ойық жаралы стоматитте ересектерге тәулігіне 2 рет 500 мг-ден (2 таблетка) 3-5 күн тағайындайды. Балаларда берілген көрсетілім бойынша метронидазолды қолданбайды. 

Жалған жарғақшалы колитті емдеу кезінде тәулігіне 3-4 рет 500 мг-ден (2 таблетка) қолданады.

Ауыр анаэробты бактериялық инфекцияларды емдеу үшін метронидазол бастапқы сатысында тағайындалады. Ересектерге арналған әдеттегі доза әрбір алты сағат сайын ішке 7,5 мг/кг (салмағы 70 кг пациент үшін 500 мг жуық). Ең жоғарғы тәуліктік доза 4 г. Емнің ұзақтығы 7–ден 10 күнге дейін (сүйек және буындардың, төменгі тыныс жолдарының  инфекцияларын және эндокардты емдеу ұзағырақ болуы мүмкін).

Инфекциялық асқынулардың профилактикасы  үшін  тәулігіне 3 қабылдауға 750-1500 мг-ден  (3-6 таблетка) операцияға дейін 3-4 күн бұрын тағайындайды.  Операциядан кейінгі кезеңде алғашқы күндері  метронидазолдың вена ішіне енгізу тәсілін пайдаланады, 2-ші күннен бастап 7 күн бойы 3 қабылдауға тәулігіне 750 мг ішуге тағайындайды.

Асқазан мен он екі елі ішектің  ойық жара ауруында H. pylori эрадикациялау емі үшін 7 күн бойы тәулігіне 2 рет 500 мг дозада емнің бірінші желісінің құрамында амоксициллинммен/кларитромицинмен және омепразолмен біріктіріп немесе тәулігіне 3 рет 500 мг дозада емнің екінші желісінің құрамында  тетрациклинмен, висмут субцитратымен және омепразолмен біріктіріп тағайындайды.

Созылмалы алкоголизмді емдеген кезде 10 күн бойы тәулігіне 500 мг-ден қолданады, одан кейін емдеуді 6 айға дейін жалғастырады.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге креатинин клиренсі 10 мл/мин аз болған кезде метронидазолдың ішке қабылдауға арналған тәуліктік дозасын 2 есе азайтады.

Бауырдың ауыр аурулары бар пациенттерде метронидазолдың жинақталуы мүмкін және оның дозалары азайтылуы тиіс. Плазмадағы метронидазол деңгейіне және уыттылық белгілеріне мұқият мониторинг ұсынылады. 

Гемодиализде жүрген ануриясы бар пациенттерде дозасын төмендету талап етілмейді, өйткені метронидазол және оның метаболиттері диализ көмегімен шығарылады.

Жағымсыз әсерлері

Жағымсыз әсерлері жиілігі бойынша келесі түрде  жіктелген: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥ 1/100 - <1/10 дейін); жиі емес (≥ 1/1 000 - <1/100 дейін); сирек (≥ 1/10 000 - <1/1 000 дейін); өте сирек (<1/10 000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде анықтау мүмкін емес). 

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар: 

өте сирек – агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения; жиілігі белгісіз – лейкопения, апластикалық анемияға дейін болатын сүйек кеміктік қан түзілуінің бәсеңдеуі.

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар: 

сирек – анафилаксиялық реакциялар; 

жиілігі белгісіз – ангионевроздық ісіну, есекжем, қызба.

Метаболизм және тамақтану бұзылыстары тарапынан бұзылулар: 

жиілігі белгісіз – анорексия.

Психиатриялық бұзылулар: 

өте сирек – елестеулерді қоса, психикалық бұзылыстар.

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар: 

өте сирек – дәрілік затты тоқтатуды талап етуі мүмкін энцефалопатия (сананың шатасуы, бас айналуы, бас ауыруы, жарыққа сезімталдық артуы, салдануға дейін жететін сөйлеудің және қозғалыстың бұзылуы, мойын бұлшықетінің сіресуі), мишықтың жеделге жуық синдромы (атаксия, дизартрия, жүрістің бұзылуы, нистагм, тремор);

жиілігі белгісіз – депрессия, парестезия (ұзақ емдегенде), шеткері сенсорлық нейропатия немесе транзиторлы эпилепсиялық түрдегі құрысулар, қимыл үйлесімділігінің бұзылуы. Көптеген жағдайларда неврологиялық білінулері емді тоқтатқанда немесе метронидазол дозасын азайтқанда жойылады.

Көру мүшелері тарапынан бұзылулар: 

өте сирек – диплопия, миопия.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар: 

жиілігі белгісіз – ауыздағы жағымсыз дәм, дәм  сезудің бұрмалануы, ауыз қуысының шырышты қабығының қабынуы, тілдің ашытып күюі, жүрек айнуы, құсу, асқазан-ішек бұзылыстары, диарея, абдоминальді ауыру, анорексия.

Гепатобилиарлық бұзылулар: 

өте сирек – дәрілік заттарды тоқтатқаннан кейін қайтымды болатын бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы, холестаздық гепатит, сарғаю және панкреатит.

Тері және теріасты шелі тарапынан бұзылулар: 

өте сирек– тері бөртпесі, пустулезді бөртулер, қышыну, қызару;

жиілігі белгісіз – көп формалы экссудативті эритема.

Қаңқа-бұлшықет жүйесі және дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар: өте сирек – миалгия, артралгия.

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар: 

несептің күңгірттенуі (онда метронидазол метаболиттері болуымен шартталған).

Қолдануға болмайтын жағдайлар

-   имидазолдарға жоғары сезімталдық

-   қан түзілуінің бұзылуы 

-   ОЖЖ органикалық зақымдануы (оның ішінде эпилепсия)

-   бауыр функциясының бұзылуы 

-   жүктілік және лактация кезеңі

-   6 жасқа дейінгі балаларға

- амоксициллинмен үйлестіріп 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдануға 

- дисульфираммен, алкогольмен біріктіріп қолдану.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Бір мезгілде қолданған кезде тікелей антикоагулянттардың әсерін күшейтеді.

Сульфаниламидтер метронидазолдың микробтарға қарсы белсенділігін күшейтеді.

Циметидин метронидазолдың метаболизмін баяулатады және оның организмдегі деңгейін жоғарылатады, бұл жағымсыз әсерлерінің даму ықтималдығының артуына алып келеді.  

Фенитоин мен фенобарбитал метронидазолдың метаболизмін жылдамдатады. Оның организмдегі деңгейін төмендетеді және микробқа қарсы әсерін әлсіретеді.

Литий препараттарымен және векурониймен бір мезгілде қолданған кезде қанда литий мен векуроний концентрациясының жоғарылауы және уыттану симптомдарының дамуы мүмкін.

Этанол метаболизмінің өнімдеріне организмді сенсибилизациялай отырып, дисульфирамға ұқсас әсерге ие болады. Метронидазолмен емдеу кезінде құрамында алкоголь бар ішімдіктерді қабылдауға болмайды.  Дисульфирамды қабылдаған кезде метрониазолды дисульфираммен емдеу аяқталған соң 2 апта бойы қолдануға  болмайды

Айрықша нұсқаулар

Анамнезінде бас-сүйек ми зақымдануы, жүйке жүйесінің ауруы бар адамдарға, сондай-ақ бауыр функциясы бұзылған пациенттерге тағайындағанда сақ болу қажет. Метронидазолды қолдану кезеңінде дисульфирамға ұқсас реакциялардың (іштің түйіліп ауыруы, жүрек айнуы, құсу, бас ауыруы, кенеттен бетке қан тебуі) даму ықтималдығына байланысты алкогольді және құрамында спирт бар дәрілік заттарды қолдануға жол берілмейді. 

Ұзақ уақыт қолданған кезде шеткері қан көрінісін (лейкоциттер деңгейін) мезгіл-мезгіл бақылау қажет. Метронидазолмен емдеу кезінде лейкопенияның, атаксияның және неврологиялық статустағы кез-келген бұзылудың пайда болуы препаратты шұғыл  тоқтатуға көрсетілім болып табылады.

Бауыр жеткіліксіздігі және энцефалопатиясы бар пациенттерде метронидазол тағайындау метаболизм бұзылуына байланысты энцефалопатия симптомдарының өршуіне әкелуі мүмкін, сондықтан пациенттердің осы санатына  метронидазол тағайындағанда сақ болу керек.

Бүйрек функциясы бұзылуы бар адамдарда метронидазолдың жартылай шығарылу кезеңі өзгермейді және бұндай пациенттердің организмінде метронидазол метаболитінің іркілуі мүмкіндігіне қарамастан, оны қолданудың режимін түзету талап етілмейді. Гемодиализде метронидазол 8 сағат ішінде толық шығарылады, сондықтан диализ емшарасынан кейін метронидазолдың кезекті дозасын дереу қабылдау керек. Мезгіл-мезгіл немесе тұрақты түрде перитонеальді диализдегі пациенттерде метронидазол дозалау режимін өзгерту талап етілмейді.

Жыныстық жолмен берілетін инфекцияларда қолданылуы. Емдеудің барлық кезеңінде жыныстық қатынастан бас тарта тұру қажет. Жыныстық жұптастың екеуін де міндетті түрде бір мезгілде емдеу керек. Етеккір  уақытында  емдеуді тоқтатпайды. Емдеу аяқталғаннан кейін 2-3 етеккір оралымы ішінде қайта зертханалық тексерулер жүргізу керек.

Зертханалық көрсеткіштерге әсер етуі. Метронидазол трепонемалардың қозғалыссыз қалуын туындатады және  TPI-тестісінің (Нельсон тестісі) жалған оң нәтижелеріне алып келуі  мүмкін. Метронидазолмен емдеу аясында бауыр трансаминазаларын, ЛДГ белсенділігін, қан плазмасындағы триглицеридтер мен глюкоза деңгейін анықтағанда жалған нәтижелер алынуы ықтимал.

Жүктілікте және лактация кезеңінде қолданылуы. II–III триместрлерде қажет болған жағдайда метронидазолды пайда/қауіп арақатынасын ескере отырып дәрігер тағайындайды. Метронидазол плаценталық бөгет арқылы өтеді және шарананың қан ағынына жылдам түседі. Жүкті әйелдерде адекватты және жақсы бақыланатын зерттеулер жүргізілмеген. Метронидазолды ұзақ уақыт пероральді қабылдау тышқандар мен егеуқұйрықтардағы бірқатар зерттеулерде препараттың канцерогенді белсенділігін анықтады. Жануарлардағы зерттеулердің нәтижелері әркез адамдардағы әсерімен сәйкес келе бермеуіне байланысты, сондай-ақ  метронидазолдың кеміргіштерде канцерогенді болуына байланысты бұл дәрі жүктілікте баламалы ем тиімсіз болғанда, тек аса қажет болған жағдайда ғана пайдаланылуы мүмкін.

Дәрілік препараттың көлік құралын жүргізу немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері. 

Метронидазолды қабылдау кезінде бас айналуы мүмкін болғандықтан емдеу кезінде автокөлікті басқарудан және кез-келген қауіпті қызмет түрімен айналысудан бас тарта тұру керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: жүрек айнуы, құсу, ауыр жағдайларда атаксия – шеткері нейропатия және эпилепсиялық ұстамалар.