Розулип

Саудалық атауы 

Розулип®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Pозувастатин 

Дәрілік түрі

Қабықпен қапталған таблеткалар 10 мг, 20 мг, 40 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында 

белсенді зат -  10 мг, 20мг және 40 мг розувастатин (сәйкесінше  10,68 мг,  21,36 мг және  42,72 мг цинк  розувастатиніне  баламалы),

қосымша заттар: лудипресс (лактоза моногидраты, повидон, кросповидон), кросповидон (ХL10), магний стеараты,  Оpadry II ақ 85F 18422

(поливинил спирті, титанның қостотығы Е 171, макрогол 3350, тальк).

Сипаттамасы

Ақ немесе ақ дерлік, дөңгелек аздап екі жағы дөңес, иіссіз немесе иіссіз дерлік, бір жағында Е әрпі және екінші жағында   592 нөмірі бедерленген қабықпен қапталған таблеткалар (10 мг доза үшін).

Ақ немесе ақ дерлік, дөңгелек аздап екі жағы дөңес, иіссіз немесе иіссіз дерлік, бір жағында Е әрпі және 593 нөмірі бедерленген қабықпен қапталған таблеткалар (20 мг доза үшін).

Ақ немесе ақ дерлік, сопақша аздап екі жағы дөңес, иіссіз немесе иіссіз дерлік, бір жағында Е әрпі және 594 нөмірі бедерленген қабықпен қапталған таблеткалар (40  мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Гиполипидемиялық  препараттар. HMG-CoA редуктаза тежегіштері.

АТХ  коды С10А А07

Фармакологиялық қасиеттері  

Фармакокинетикасы  

Қан плазмасында розувастатиннің ең жоғары концентрациясы ішке қабылдағаннан кейін шамамен 5 сағаттан соң жеткізіледі. Абсолютті биожетімділігі шамамен 20% құрайды. Розувастатиннің басым бөлігі бауырмен жұтылады, мұнда холестериннің негізгі түзілісі және Хс-ТТЛП (тығыздығы төмен липопротеиндердің)  шығарылуы жүреді. Розувастатиннің таралу көлемі шамамен 134 л құрайды. Розувастатиннің 90%-ға жуығы плазманың ақуыздарымен, басым бөлігі альбуминмен байланысады. Розувастатин болмашы дәрежеде метаболизмге ұшырайды (10%-ға жуығы). Розувастатин Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттері үшін профильді емес субстрат болып табылады. CYP2C9 розувастатиннің метаболизміне қатысатын негізгі ферменті болып табылады. CYP2С19, CYP3А4 және CYP2D6 ферменттері аз дәрежеде метаболизмге қамтылған. Розувастатиннің негізгі туындылары N-десметил және лактонды метаболиттер болып табылады. Розувастатинмен салыстырғанда, N-десметил шамамен кемінде 50%-ға белсенді, лактонды туындылар фармакологиялық белсенді емес. Розувастатин айналымдағы 90%-дан асатын  HMG-CoA-редуктазаның белсендiлiгiн басуды қамтамасыз етедi. Розувастатин дозасының 90%-ға жуығы нәжіспен (сіңген және сіңірілмеген розувастатинді қоса) өзгермеген түрде шығарылады. Дозаның қалған бөлігі несеппен  шығарылады. Препарат дозасының 5%-ға жуығы несеппен өзгермеген түрде  шығарылады. Қан плазмасынан препараттың жартылай шығарылу кезеңі шамамен 19 сағатты құрайды. Жартылай шығарылу кезеңі препараттың дозасын ұлғайту кезінде өзгермейді. Орташа геометриялық плазмалық клиренсі шамамен сағатына 50 литр құрайды (вариация коэффициенті 21.7%). HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштеріне ұқсас розувастатиннің бауырды тұрақтату үдерісінде Розулиптің бауырдан шығарылуында маңызды роль атқаратын С (OATP-C) типті органикалық аниондарының жарғақшалық ақуыз-тасымалдағышы қатысады.Розувастатиннің жүйелік биожетімділігі дозаға пропорциональді ұлғаяды. Препаратты тәулігіне бірнеше рет қолданған кезде фармакокинетикалық параметрлері өзгермейді.

HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштері жағдайындағыдай, розувастатиннің бауырмен қармалу үдерісінде, Розулиптің бауырлық шығарылуында маңызды роль атқаратын холестериннің жарғақшалық тасымалдағышы қатысады.

Розувастатиннің жүйелік экспозициясы дозаға пропорциональді ұлғаяды.

Емделушілердің айрықша топтары   

Жасы және жынысы: розувастатиннің фармакокинетикалық қасиеттеріне жасының және жынысының клиникалық елеулі әсері байқалмады.  Отбасылық гетерозиготты гиперхолестеринемиямен балаларға және жасөспірімдерге қолданған кезде розувастатиннің фармакокинетикасы ересек емделушілердің  фармакокинетикасына ұқсас болған.

Нәсілі: фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелері ақ европеоид нәсілді тұлғалармен салыстырғанда, азиатнәсілді тұлғаларда (жапон, қытай, филиппин, вьетнам және корей) «концентрация-уақыт» (area under the curve, AUC) қисығында орташа ауданы және қан плазмасында (Cmax) препараттың ең жоғары концентрациясы шамамен 2 есе жоғары екендігін мәлімдейді. Үнділіктерде бұл көрсеткіштер ақ нәсілді тұлғаларға қарағанда, шамамен 1,3 есе жоғары. Популяциялық фармакокинетиканы талдау ақ және негроидты нәсілдердің арасында розувастатиннің фармакокинетикалық параметрлерінде клиникалық елеулі ерекшеліктерді анықтамаған.

Бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілер. Бүйрек қызметінің жеңіл немесе орташа бұзылуы қан плазмасында розувастатиннің немесе N-десметил-метаболиттің концентрациясына әсер етпеген. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерде (креатинин клиренсі <30 мл/мин) розувастатиннің және N-десметил-метаболиттің концентрациясы дені сау емделушілерге қарағанда, тиісінше 3 және 9 есе жоғары болған.Гемодиализ сеансын қабылдайтын емделушілерде розувастатиннің плазмалық концентрациясы тепе-теңдік жағдайында дені сау емделушілерге қарағанда 50%-ға жоғары болған.  

Фармакодинамикасы 

Розулип – селективті, 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А мевалонатқа өзгеруді катализирлейтін HMG-CoA-редуктазасы–ферментінің бәсекелес тежегіші, холестериннің ізашары. Розувастатин әрекетінің негізгі нысанасы бауыр болып табылады, мұнда холестериннің синтезі (ХС) және тығыздығы төмен липопротеиндердің (ТТЛП) катаболизмі жүзеге асырылады.  

Розувастатин жасушалардың беткейіндегі ТТЛП бауыр рецепторларының санын ұлғайтады, оның есебінен ТТЛП қармауы және катаболизмі күшейеді және бауырда тығыздығы өте төмен липопротеидтердiң (ТӨТЛП) синтезі басылады. Нәтижесінде ТӨТЛП және ТТЛП жалпы саны төмендейді.        

Розулип ТТЛП холестеринінің (Хс-ТТЛП), жалпы холестериннің және триглицеридтердің (ТГ), жоғары құрамын төмендетеді, тығыздығы жоғары липопротеидтер холестеринінің (Хс-ТЖЛП) деңгейін жоғарылатады, сондай-ақ аполипопротеин В (АпоВ), ТЖЛП  емес холестерині (Хс-ЛПВП), ТӨТЛП холестерині (Хс-ТӨТЛП), ТӨТЛП триглицеридтері (ТГ-ТӨТЛП) құрамын төмендетеді және А-I аполипопротеині (АпоА-I) құрамын ұлғайтады, Хс-ТТЛП/Хс-ТЖЛП арақатынасын төмендетеді, жалпы холестерин/Хс-ТЖЛП, Хс-ТЖЛП емес/Хс-ТЖЛП және АпоВ/АпоА-I төмендетеді (1-кестені қараңыз).  

       1-кесте. Алғашқы гиперхолестеринемиямен (IIа және IIb типті) емделушiлердi емдеу кезiнде препараттың әртүрлі дозаларының әсерлері (бастапқы деңгеймен салыстырғанда түзетiлген орташа пайыздық өзгерiстер)

Терапиялық әсері препаратпен емдей бастағаннан кейiн бiр апта iшiнде айқындалады, 2 апта емдегеннен кейiн барынша мүмкiн болатын әсердің 90%-на жетедi. Ең жоғары терапиялық әсерге әдетте 4-аптаға таман жетедi және жүйелi қабылдау кезінде демеліп тұрады.  

Розулип IIа және IIb типті гиперхолестеринемиямен емделушілердің көпшілігін емдеу кезінде тиімді (Хс-ТТЛПорташа бастапқы деңгейі шамамен 4,8 ммоль/л құрайды) және Еуропалық атеросклерозды зерделеу қоғамының ұсынымдарында берілген мақсатты көрсеткіштерге сәйкес келеді (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998). Дозасы 10 мг препаратты қабылдайтын емделушiлердің шамамен 80%-ы Хс-ТТЛП (<3 ммоль/л) мақсатты деңгейіне жеттi.

Қолданылуы 

- алғашқы гиперхолестеринемияда (II а типі: АпоВ тұқым қуалаған ақауы, аутосомалы-рецессивтігиперхолестеринемия, аутосомалы-доминантты гиперхолестеринемия, ситостеролемия, полигендігиперхолестеринемия) немесе аралас дислипидемияда (IIb типі) емдәмге қосымша ретінде, тамақтануды түзету және басқа да емдеудің дәрілермен емес әдістерінің (мысалы, дене жаттығулары, дене массасының төмендеуі)тиімділігі жеткіліксіз болған жағдайларда 

- гомозиготалы тұқым қуалаған гиперхолестеринемияны емдеуде емдәмге және емдеудің басқа әдістеріне және қандағы  (мысалы, ЛПНП-аферез) липидтер деңгейін төмендетуге бағытталған басқа әдістерге қосымша ретінде, сондай-ақ осы әдістер тиімділігі жеткіліксіз болған жағдайларда

- басқа қауіп факторларын түзетуге қосымша ретінде, алғашқы  жүрек-қантамыр жағдайларына бейімділіктің жоғары мүмкіндігімен емделушілерде жағымсыз жүрек-қантамыр жағдайларының алдын алуда

- аурудың өршуін баяулату үшін липидтерді төмендететін емді қажет ететін емделушілерде атеросклерозды емдеуде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Препаратты дәрiгердiң қатаң тағайындауы бойынша қолданады! 

Розулипті ас қабылдауға қарамастан, тәуліктің кез келген уақытында қабылдауға болады.                                                          

Емделушiнiң Розулиппен емдеу басталғанға дейiн және курсы бойы холестериннiң төмен құрамымен стандартты емдәмді сақтауы керек. Емдеу мақсатына және емдеуге жауапқа қарай, препараттың дозасын жекелей іріктеу керек.  

HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегішімен ем қабылдайтын емделушілер, сондай-ақ бұрын статиндерді қабылдамаған тұлғалар үшін препараттың ұсынылған бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 5 немесе 10 мг құрайды. Бастапқы дозаны таңдау кезінде холестерин құрамының деңгейін басшылыққа алу және жүрек-тамыр асқынуларының мүмкiн болатын қаупін назарда ұстау, сондай-ақ жағымсыз әсерлердің даму қаупін бағалау қажет. Қажеттiлiк жағдайында препаратты 4 апта қабылдағаннан кейiн дозаны ұлғайтуға болады.  

40 мг дозаны қабылдау кезінде жағымсыз әсерлердің мүмкiн болатын дамуына байланысты дозаны барынша 40 мг-ға дейін жоғарылатуды 20 мг дозаны қабылдау кезінде емдеудің күтілетін нәтижесiне қол жетпеген, ауыр гиперхолестеринемиямен және жүрек-тамыр асқынуларының жоғары қаупімен (әсiресе тұқым қуалаған гиперхолестеринемиямен) емделушiлерде ғана қарастыруға болады. Дозасы 40 мг препаратты қабылдайтынемделушiлерді бақылау ұсынылады. Сондай-ақ дозасы 40 мг Розулип препаратымен емдеуді дәрiгердіңбақылауымен бастау ұсынылады.

Балалар мен жасөспірімдерге қолдану 

Балалар мен жасөспірімдерге қолдану маманның бақылауымен ғана жүргізілуі тиіс.  

10-нан 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер (Таннер II және одан жоғары сатыдағы ұлдар; етеккiр циклы басталғаннан кейін кемінде бір жылдан кейiн қыз балалар:

Гетерозиготты отбасылық гиперхолестеринемиямен балалар және жасөспірімдер үшін әдетте бастапқы доза күніне 5 мг құрайды. Дозалардың кәдімгі диапазоны – ішке қабылдауға тәулігіне 5-20мг. Педиатрияда қолдану ұсынымдарына сәйкес дозаны ұлғайту емделушілердің жеке жауабына және көтере алушылығына қарай жүргізілуі керек. Розувастатинмен емдей бастағанға дейін балалар мен жасөспірімдерге емдеу уақытында да сақтау қажет, стандартты холестиринді төмендететін емдәмді тағайындау керек. Емделушілердің бұл тобы үшін 20 мг-нан асатын дозалардың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерделенбеген.

40 мг  таблеткаларды 17 жасқа толмаған емделушілерді емдеу үшін қолдануға болмайды.  

Гомозиготты тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиядан зардап шегетін 10 жасқа дейінгі (8-ден 10 жасқа дейінгі) балаларда препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі. Сондықтан 10 жасқа дейінгі балаларды розувастатинмен емдеуге болмайды.   

Егде емделушілер 

Дозаны түзету талап етілмейді. 70 жастан асқан емделушілер үшін препараттың ұсынылған бастапқы дозасы 5 мг құрайды. 

Бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілер 

Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерге дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек қызметі орташа бұзылуымен емделушілерге (креатинин клиренсі<60 мл/мин) препаратты қабылдауды 5 мг дозадан бастау ұсынылады. 40 мг дозаны орташа бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерге қолдануға болмайды. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі кезінде кез келген дозаларда препаратты қолдануға болмайды.  

Бауыр жеткіліксіздігімен емделушілер 

Child-Pugh шкаласы бойынша 9 балдан жоғары бағасымен емделушілерге препаратты қолдану тәжірибесі болмай тұр. Дегенмен Child-Pugh шкаласы бойынша 8 және 9 бал бағасымен емделушілерде жүйелік биожетімділігінің ұлғаюы байқалған. Розулип препаратын белсенді фазадағы бауыр ауруымен емделушілерге қолдануға болмайды. 

Нәсiлi 

Препараттың жоғары жүйелiк биожетімділігі азиат нәсілді емделушiлерде тiркелген. Тегі азиялық тұлғалар үшін препараттың ұсынылған бастапқы дозасы 5 мг құрайды. Бұл топтағы емделушiлерді дозасы 40 мг Розулиппен емдеуге болмайды.

Миопатияға бейім емделушiлер

Миопатия дамуына бейім факторлармен емделушiлерге дозасы 40 мг препаратты тағайындауға болмайды.Емделушiлердің аталған тобы үшін ұсынылған бастапқы дозасы 5 мг құрайды.

Жағымсыз әсерлері 

Жиі  ( >1/100-нан <1/10 дейін) 

- бас ауыруы, бас айналуы 

- іш қату, жүрек айнуы, іштің ауыруы 

- миалгия

- астения

- қант диабеті1

Жиі емес  ( >1/1000-нан <1/100 дейін) 

- қышыну, бөртпе, есекжем 

Сирек  ( >1/10000-нан < 1/1000 дейін) 

- ангионевротикалық ісінуді қоса жоғары сезімталдық  реакциясы

- миопатия (миозитті қоса) және рабдомиолиз

- қан сарысуында «бауыр» трансаминазалары деңгейін жоғарылату, панкреатит

Өте сирек (<1/10000) 

- полинейропатия 

- зейінді жоғалту 

- сарғаю, гепатит

- артралгия

- гематурия

- гинекомастия  

Жиілігі белгісіз (бар деректерден анықтау мүмкін емес)

- жөтел, ентігу

- диарея

- Стивенс-Джонсон синдромы

- ісіну 

- өкпенің интерстициальді аурулары  

HMG-CoA-редуктазаның басқа да тежегіштерін қолданғандай жағымсыз әсерінің пайда болу жиілігі дозаға байланысты сипатқа ие.

Препаратты қабылдайтын кейбір емделушілерде креатинкиназа концентрациясының дозаға байланысты жоғарылауы байқалды. Көп жағдайларда осы көрініс жеңіл, симптомсыз және қайтымды сипатқа ие. 

Креатинкиназаның қан сарысуындағы жоғары концентрациясында (ВГН мен салыстырғанда 5 еседен аса) Розулиппен емді тоқтату керек.

HMG-CoA-редуктазаның басқа да тежегіштерін қолданғандай, Розулип қабылдаған емделушілердің аздаған санында, қан сарысуындағы   трансаминазалар құрамының дозаға байланысты жоғарылауы байқалды, ол көбіне жеңіл, симптомсыз және қайтымды сипат иеленді.

Кейбір статиндермен емдеу аясында келесі жағымсыз әсерлер тіркелді:  ұйқысыздық пен шым шытырақ түс көруді қоса, ұйқының бұзылуы; жыныс қызметінің бұзылуы; депрессия; негізінен статиндермен ұзақ уақыт емдеуде тіркелген өкпенің интерстициальді ауруларының сирек жағдайлары.

Рабдомиолиздің, бүйрек қызметінің айқын бұзылуының және бауыр тарапынан күрделі бұзылулардың (олар негізінен трансаминазалар концентрациясының жоғарылауымен білінеді) даму жиілігі препаратты 40 мг дозада қолданғанда жоғары.

Қант диабеті жағдайларының 1 жиілігі қауіп факторларының (аш қарынға глюкозаның көрсеткіші ≥ 5.6 ммоль/л, дене массасының индексі  >30кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, артериялық қысымның жоғарылауы) болуына немесе болмауына байланысты. 

Розувастатин қабылдаған емделушілерде индикаторлық жолақ көмегімен тестпен анықталатын, негізінен пайда болу тегі бойынша өзекшелік протеинурия байқалды. Несептегі ақуыздың өзгеруі оның толық болмауы немесе  ++ дейін аздаған мөлшері 10 мг немесе 20мг дозамен емделу кезінде 1% емделушілерде және 40мг дозамен емделу кезінде  3% емделушілерде байқалды. Толық болмауынан аздап жоғарылауы немесе + дейін аздаған мөлшері 20мг дозаны қабылдағанда байқалды. Көптеген жағдайларда  үнемі емдеуде протеинурия азаяды немесе жоғалады.

Клиникалық зерттеулер, және регистрациядан кейінгі тәжірибе жолымен алынған ақпарат негізінде протеинурия мен жедел немесе үдемелі бүйрек жеткіліксіздігі арасында өзара байланыстың жоғы анықталды.

Креатинкиназа деңгейінің  қалыптың жоғары шегінен 10 есе жоғарылауы, сондай-ақ жаттығулардан немесе жоғары дене жүктемесінен кейін болатын бұлшықет симптомдары, 52-апталық клиникалық зерттеулер кезінде ересектермен салыстырғанда балалар мен жасөспірімдерді  жиірек байқалды. Зерттеу нәтижелерінің басқа көрсеткіштері бойынша розувастатиннің балаларда жасөспірімдерде және ересектердегі қауіпсіздігі сәйкес келеді.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- розувастатинге немесе  препараттың кез келген компоненттеріне жоғары сезімталдық

- қан сарысуындағы трансаминазалар  концентрациясының  берік жоғарылауын және қан сарысуындағы  трансаминазалар белсенділігінің кез келген жоғарылауын (қалыптың жоғары шегімен салыстырғанда 3еседен аса) қоса белсенді фазадағы бауыр аурулары

- бүйрек қызметінің айқын жоғарылауы (креатинин клиренсі <30 мл/мин)

- миопатиялар, миоуытты асқынулардың дамуына бейімділік 

- бір уақытта циклоспоринді қабылдау

- жүктілік және лактация кезеңі                

- контрацепцияның тиімді әдісін пайдаланбайтын, репродуктивті жастағы әйелдерде қолдану

- 10 жасқа дейінгі балалар

40 мг дозадағы Розулип препаратымен емдеу қарсы көрсетілімді:

Миопатияның  дамуына ықпал ететін факторлармен емделушілерге (рабдомиолиздің):

- орташа дәрежедегі ауырлықтағы бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <60 мл/мин);

- гипотиреоз

- сыртартқысында бұлшықет аурулары  

- сыртартқысында  басқа тежегіштерді  HMG-CoA –редуктаза немесе фибраттарды қабылдаумен байланысты  миопатия

- алкогольді шектен тыс қабылдау

- розувастатиннің плазмалық концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін жағдайлар 

- азиялық нәсілдегі емделушілер

- бір уақытта  фибраттарды қабылдау

- 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Циклоспорин. Розулиппен бір мезгілде қолдану кезінде розувастатиннің AUC көрсеткіштері дені сау тұлғаларға препаратпен монотерапия кезіндегіге қарағанда, шамамен 7 есе жоғары болған. Розувастатин мен циклоспоринді бiр мезгілде қолдану циклоспориннің плазмалық концентрациясына ықпал етпейдi.

К витаминінің антагонистері. HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштерімен емдеу жағдайындағыдай, емдеу басында немесе К витаминінің антагонистерін (мысалы, варфарин немесе басқа антикоагулянттар кумаринтуындылары) бір мезгілде қабылдайтын емделушілерде Розулип дозасын ұлғайту халықаралық қалыптасқан қатынастың (ХҚҚ) ұлғаюымен бірге жүруі мүмкін. Розулип қабылдауды тоқтатқаннан немесе оның дозасын төмендеткеннен кейін ХҚҚ төмендеуі мүмкін. Мұндай жағдайда ХҚҚ мониторингі ұсынылады.  

Гемфиброзил және қандағы липидтердің құрамын азайтатын басқа да препараттар. Гемфиброзил мен Розулипті бірмезгілде қолдану розувастатиннің Cmax және AUC екі есе ұлғаюымен бірге жүрді. 

Спецификалық өзара әрекеттесуі бойынша деректерді негізге алып, фенофибратпен фармакокинетикалық мәнді өзара әрекеттесуі күтiлмейдi,  фармакодинамикалық  өзара әрекеттесуі мүмкiн. Қандағы липидтердің құрамын азайтатын (тәулігіне 1 г немесе одан артық) дозалардағы гемфиброзил, фенофибрат, басқа фибраттар, сондай-ақ ниацин (никотин қышқылы) HMG-CoA-редуктазасының тежегіштерімен бір мезгілде қолдану кезінде миопатияның даму қаупі ұлғаяды, ол монотерапия ретінде пайдалану кезінде де миопатия туғыза алатынына байланысты болуы мүмкін. Дозасы 40 мг Розулиппен емдеу фибраттардың бiрге қолдануы кезiнде қарсы көрсетілімді. Фибраттармен бiрге емдеу кезінде розувастатиннің ұсынылған бастапқы дозасы 5 мг құрауы керек.  

Эзетимиб. Бұл препараттардың AUC немесе Cmax өзгерістері Розулиппен бір мезгілде қолдану кезінде анықталмаған. Әйтсе де, Розулип пен эзетимибомның арасында жағымсыз әсерлердің дамуымен фармакодинамикалық өзара әрекеттесуді жоққа шығаруға  болмайды.   

Протеазалар тежегіштері. Өзара әрекеттесуінiң дәл механизмінің белгiсiз екеніне қарамастан, протеолитикалық ферменттердің тежегіштерін бір мезгілде қолдану розувастатин биожетімділігінің едәуір ұлғаюына әкеле алады.Фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес дозасы 20 мг Розулип пен протеаза тежегіштерінің біріктірілген препаратын (400 мг лопинавир/100 мг ритонавир) бір мезгілде қолдану кезінде дені сау еріктілерде розувастатиннің AUC0-24 және Cmax тепе-тең күйде, тиісінше 2 және 5 есеге ұлғаюы байқалған. Сондықтан АИВ-мен емделушiлердi емдеу кезiнде розувастатин мен протеаза тежегіштерін бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды.   

Антацидтер. Розулиппен құрамында алюминий және магний гидроксиді бар антацид суспензиясын бір мезгілде қолдану қан плазмасында розувастатин концентрациясының шамамен 50%-ға төмендеуімен бірге жүрген. Егер емделушілер Розулиптен кейін 2 сағаттан соң антацид қабылдаса, бұл әсер азайған.  Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталмаған.

Эритромицин. Розулип пен эритромицинді бір мезгілде қолдану AUC0-t және розувастатиннің Cmax тиісінше 20 және 30%-ға азаюымен сипатталған.  

Ішке қабылданатын контрацептивтер/гормоналмастырғыш ем (ГАЕ). Розулипті және ішке қабылданатын контрацептивтердi бiр мезгілде қолдану этинилэстрадиол және норгестрел AUC-ының тиісінше 26 және 34%-ға ұлғаюымен бірге жүрді. Қан плазмасындағы бұл гормондар концентрациясының ұлғаюын ішке қабылданатынконтрацептивтердiң дозаларын іріктеу кезінде ескеру қажет. ЗГТ аясындағы Розулипті қолдануды сипаттайтын фармакокинетикалық деректер болмай тұр, сондықтан жоғарыда сипатталғандарға ұқсас әсерлердің дамуын жоққа шығаруға болмайды. Алайда, мұндай терапия  клиникалық зерттеулердiң шеңберiнде кең қолданылған және емделушiлердің жақсы көтере алушылығымен ерекшеленген.  

Дигоксин. Розулип пен дигоксиннің клиникалық елеулі өзара әсері мүмкіндігі аз.

Р450 цитохромының ферменттері. Розувастатин Р450 цитохромы изоферменттерінің тежегіші немесе индукторы болып табылмайды. Бұдан басқа, розувастатин – бұл изоферменттер үшін профильді емес субстрат. Розувастатин мен флуконазолдың (CYP2C9 және CYP3A4 тежегіші) немесе кетоконазолдың (CYP2A6 жәнеCYP3A4 тежегіші) арасында клиникалық елеулі өзара әсер байқалмады. Розулип пен итраконазолды (CYP3A4тежегішін) қосымша қолдану 28%-ға розувастатиннің AUC-н ұлғайтумен бірге жүрген. Мұндай өзгерiстер клиникалық елеулі болып саналмайды. Сайып келгенде, Р450 цитохромы жүйесiнiң изоферменттерi арқылы препараттың метаболизміне байланысты дәрiлік өзара әрекеттесу мүмкіндігі аз.

Айрықша нұсқаулар  

Бүйрек қызметіне әсері  

Розулип қабылдаған кейбір емделушілерде (әсіресе дозасы 40 мг) протеинурия байқалған. Протеинурияны индикатор жолақтары көмегiмен несеп талдауда диагностикалаған. Жағдайлардың көпшiлiгiнде, оның өзекшелік тегi,  ауыспалы немесе интермиттирлейтiн сипаты болды. Ақуыз құрамының «толық болмауынан»және «iздерiнен» бастап «++ке» немесе одан астамға дейін өзгерістері дозасы 10 немесе 20 мг препараттықабылдаған 1% емделушiлерде, сондай-ақ шамамен дозасы 40 мг препаратты қабылдаған шамамен 3% емделушiлерде байқалған. Несепте ақуыз құрамының «толық болмауынан» және «iздерiнен» бастап «+ке» дейін ең төмен өзгерiстері дозасы 20 мг препаратты қабылдаған емделушiлерде анықталған. Жағдайлардың көпшiлiгiнде протеинурия емдеу үдерісiнде азаяды немесе жоғалады және бүйректердiң қазiргi жедел ауруыныңнемесе үдеуiнің пайда болуын бiлдiрмейдi. Осы дозада препаратты қабылдайтын науқастарды стандартты тексеру шеңберiнде бүйрек қызметін бағалауды жүзеге асыру қажет. 

Қаңқа бұлшық еттеріне әсері 

Қаңқа бұлшық еттері тарапынан жағымсыз құбылыстары (мысалы, миалгия, миопатия, (мозиттi қоса) және сирек жағдайларда жедел бүйрек жеткiлiксiздiгiмен немесе онсыз рабдомиолиз) кез келген дозаларда, әсiресе жиi 20 мг-нан асатын дозаларда препаратты қабылдаған емделушiлерде байқалған. Рабдомиолиз өте сирек эзетимибпен және HMG-CoA-редуктазасының тежегіштерімен қосымша емдеу кезінде дамыды. Бұл препараттарды бiрмезгілде қолдану кезінде фармакодинамикалық өзара әрекеттесуді жоққа шығаруға  болмайды және абайлау керек.

HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштерімен емдеу жағдайындағыдай, рабдомиолиздің даму жиілігі, бүйрек қызметінің айқын бұзылыстары және бауыр тарапынан маңызды бұзушылықтар (олар негiзiнен трансаминазалардың концентрациясының ұлғаюымен көрсетілген) 40 мг дозада препаратты қолдану кезінде жоғары.    

Креатинкиназа концентрациясын анықтау    

Бұл нәтижелердiң интерпретациясын қиындата алатындықтан, қан сарысуындағы креатинкиназаның деңгейiн анықтауды қарқынды дене күші жүктемесінен кейiн немесе креатинкиназа концентрациясы ұлғаюының басқа мүмкін болатын себептерiнiң болуы кезінде жүргiзуге болмайды. Егер креатинкиназаның бастапқы деңгейі  едәуiр жоғары (норманың жоғарғы шегіне қарағанда 5 есе жоғары) болса, 5-7 күннен кейiн қайтадан өлшем жүргiзу керек. Егер қайтадан тест креатинкиназаның бастапқы деңгейiн растаса (норманың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 есе жоғары), терапияны бастауға болмайды. 

Емдеу басталарға дейін 

HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштері тәрізді, Розулипті миопатия (рабдомиолиз) дамуына бейiмдейтiн факторлары бар емделушiлерге сақтықпен тағайындау қажет, олар: бүйрек жеткіліксіздігі;    гипотиреоз; емделушiдегі немесе оның жақын туыстарындағы бұлшықет жүйесiнiң тұқым қуалаған патологиясы; HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегішін немесе сыртартқысындағы фибратты қабылдауға байланысты миопатия; ішімдікке салыну; 70 жастан асқан; қан плазмасында розувастатин концентрациясының ұлғаюын бақылауға болатын жағдайлар; фибраттарды қосымша пайдалану.

Мұндай емделушілерге препаратты тағайындау кезінде емнің қаупі мен мүмкін болатын пайданы мұқият салыстыру қажет. Бұдан басқа клиникалық мониторингті жүзеге асыру ұсынылады. 

Емдеу уақытында 

Бұлшықет ауруларының, бұлшықет әлсiздiгінің немесе спазмдардың кенеттен байқалу жағдайлары туралы, әсiресе егер олар сырқаттанумен және қызбамен бірге болса, дәрiгерге дереу хабарлау қажеттiгi туралы емделушiге баяндау керек. Мұндай емделушiлерде қан сарысуындағы креатинкиназаның деңгейін анықтау керек. Егер креатинкиназаның деңгейі едәуір ұлғайған (норманың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 есе) немесе егер бұлшықет тарапынан симптомдар кенет айқын және күнделікті қолайсыздық туғызған (тіпті егер креатинкиназаның деңгейі норманың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 есе кем болса) емдеу тоқтатылуы керек. Егер симптомдар жоғалса және креатинкиназаның деңгейі нормаға қайта келсе, емделушiні мұқият бақылау кезінде аз дозаларда Розулипті немесе HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштерін қайтадан тағайындау туралы мәселені қарастыру керек.  Креатинкиназаның  мұқият бақылау симптомдары болмаған кезде орынсыз.

Розулипті қабылдаған және бірге болатын емдеу кезінде қаңқа бұлшықетіне әсердiң ұлғаюының белгiлерi анықталмаған. Фибрин қышқылының туындыларымен, гемфиброзилды қоса; циклоспоринмен, никотин қышқылымен, азолдік зеңге қарсы дәрілермен, протеаз тежегіштерімен және макролид антибиотиктерiмен қатар HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштерін қабылдаған емделушiлерде миозит және миопатия жағдайларының ұлғаюы туралы хабарланған. Гемфиброзил HMG-CoA-редуктазасының кейбiр тежегіштерімен аралас тағайындау кезінде миопатияның пайда болу қаупін ұлғайтады. Сайып келгенде, Розулип пен гемфиброзилді бiр мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Розулип пен фибраттарды немесе ниацинді бiрлесе қолдану кезінде қауіп пен мүмкiн болатын пайданың арақатынасын мұқият салыстыру керек. 

Фибраттармен бiрге  емдеу кезінде дозасы 40 мг Розулипті қабылдауға болмайды.  

Розулипті миопатияның дамуы туралы куәләндіреді жедел, маңызды бұзушылықтарымен немесе рабдомиолизге (мысалы, сепсис, гипотензия, көлемдi хирургиялық араласу, жарақат, ауыр метаболикалық, эндокриндік немесе электролиттiк бұзылулар, тойтарылмайтын құрысулар) қатысты екiншi орындағы бүйрек жеткiлiксiздiгiнiң дамуына бейiмдейтiн факторлармен емделушiлердi емдеу үшiн қолдануға болмайды.  

Бауыр қызметіне әсері 

HMG-CoA-редуктазаның басқа тежегіштері тәрізді, Розулип алкоголь ішімдіктеріне салынған тұлғаларды және бауырдың бастапқы патологиясымен емделушілерді емдеу кезінде сақтықпен пайдалану керек.

Емдеу басталарға дейін және емдеу басталғаннан кейін 3 айдан соң функциональді бауыр сынамаларын бағалауды орындау ұсынылады. Егер  қан сарысуында трансаминазалардың деңгейі нормасының жоғары шегінен 3 есе асса, Розулипті қабылдауды тоқтату немесе оның дозасын  төмендету қажет. Постмаркетингті кезеңде бауыр тарапынан салмақты жағымсыз құбылыстар (негізінен, қан сарысуында трансаминазалардың жоғары деңгейі) дозасы 40 мг препаратты қабылдайтын емделушілерде жиі байқалған.

Гиперхолестеринемиямен емделушілерде гипотиреоздың немесе липоидті нефроздың салдарынан негізгі ауруларды емдеу Розулиппен емдеу басталғанға дейін жүргізілуі керек. 

Нәсілі 

Фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелері ақ европеоидты нәсілді тұлғаларға қарағанда, азиат нәсілді тұлғаларда Розулиптің биожетімділігі жоғары екендігін куәләндіреді.

Протеазалар  тежегіштері

Протеазалар тежегіштерімен біріктіріп Розулиппен емдеуге болмайды.

Өкпенің интерстициальді ауруы 

Өкпенің интерстициальді ауыруының өте сирек жағдайлары статин тобынан кейбiр препараттарды қабылдаған емделушiлерде тiркелген.

Әдеттегiдей, бұл жағдайлар статиндермен ұзақ уақыт емдеу кезінде байқалған. Өкпенің интерстициальді ауруы ентiкпемен, өнiмсiз жөтелмен және жалпы жағдайдың нашарлауымен (жоғары қажу, дене массасының төмендеуi және қызба) білінеді. Егер емделушіде өкпенің интерстициальді ауруының дамуына күдік болса, статиндермен емдеуді тоқтату керек.

Лактозаны көтере алмаушылық

Сирек тұқым қуалай галактозаны көтере алмаушылықпен, лактозаның жеткіліксіздігімен және глюкоза мен галактоза мальабсорбциясының синдромымен емделушілерге препаратты қабылдау ұсынылмайды.

Үлбірмен қапталған 10 мг бір таблеткада - 121,2 мг лактоза моногидраты, 20 мг таблеткада - 242,4 мг лактозамоногидраты, 40 мг таблеткада - 484,8 мг лактоза моногидраты бар.

Педиатрияда қолдану

Препараттың қауіпсіздігі және қолдану тиімділігі туралы деректердің болмауына байланысты оны 10 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды. 

Жүктілік және емшек емізу  

Розулипті жүктілік және лактация кезеңінде қолдануға болмайды.

Бала туу жасындағы әйелдер контрацепцияның тиімді шараларын қолдануы керек. Холестерин және холестериннiң биотүзілісінiң басқа өнiмдерi ұрықтың қалыпты дамуы үшін қажет болғандықтан, HMG-CoA-редуктазасының белсендiлiгiн басу қаупі жүктiлiк кезеңінде препаратпен емдеудің артықшылығынан асады.Егер жүктiлiк Розулиппен емдеу аясында  болған жағдайда, онда препаратты қабылдауды дереу тоқтату керек. Емшек сүтiмен розувастатиннің бөлінуі туралы мәліметтер болмай тұр.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Розулиптің көлік құралын немесе механизмдерді басқару қабілетіне әсерін бағалайтын зерттеулер жүргізілмеді. Емдеу уақытында бас айналу туындау мүмкіндігін автомобиль басқару немесе қауіпті механизмдермен жұмыс кезінде ескеру керек. 

Артық дозалануы 

Симптомдары – жағымсыз әсерлер симптомдарының айқындығының күшеюі.

Емі: артық дозалану жағдайында симптоматикалық ем жүргізу керек, одан басқа, бауыр қызметін және қан сарысуында креатинкиназа деңгейін бақылау керек. Розувастатин үшін арнайы у қайтарғысы жоқ.Гемодиализдің тиімділігінің мүмкіндігі аз.

Шығарылу түрі және қаптамасы 

7 таблеткадан алюминий фольгадан және "cold" (полиамид / алюминий фольга/поливинилхлоридті үлбір(ПВХ) біріктірілген үлбірден жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.  2, 4 немесе 8 пішінді ұяшықты қаптамадан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.

Сақтау мерзімі 

3  жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Сақтау шарттары

25 °С- ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

ЭГИС ФАРМАЦЕВТИКАЛЫҚ ЗАУЫТЫ  ААҚ

1106 БУДАПЕШТ,  Керестури к- сі, 30-38  Венгрия