Атокор

АТОКОР

Саудалық атауы

Атокор

Халықаралық патенттелмеген атауы

Аторвастатин

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 10 мг, 20 мг таблеткалар

Құрамы 

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - 10.84 мг, 21.68 мг кальций аторвастатині тригидраты (10.00 мг, 20.00 мг аторвастатинге баламалы)

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза 114, маннитол, натрий крахмалының гликоляты (А типі), гидроксипропилцеллюлоза (Клуцел -LF), полоксамер 40, меглюмин, магний стеараты, микрокристалды целлюлоза 102

қабықтың құрамы:

Опадрай ақ 03Н18479 (гипромеллоза 6 cП, пропиленгликоль, тазартылған тальк, титанның қостотығы   Е 171)  

Сипаттамасы

Ақтан ақ дерлік түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, үшбұрыш пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде «А» деген жазуы және басқа жақ бетінде «10» деген жазуы бар, қалыңдығы (3.20 ± 0.30) мм және үш бұрышының биіктігі (7.00 ± 0.20) мм таблетка (10 мг доза үшін).

Ақтан ақ дерлік түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, үшбұрыш пішінді, екі жақ беті дөңес, бір жақ бетінде «А» деген жазуы және басқа жақ бетінде «20» деген жазуы бар, қалыңдығы (4.20 ± 0.30) мм және үш бұрышының биіктігі (8.50 ± 0.20) мм таблетка (20  мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Гиполипидемиялық препараттар. Гипохолестеринемиялық және гипотриглицеридемиялық препараттар. ГМГ КоА-редуктоза тежегіштері. Аторвастатин.

ATХ коды  С10АА05

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы  

Сіңірілуі 

Аторвастатин ішке қабылдағаннан кейін жылдам сіңіріледі; оның қан плазмасындағы концентрациясына максимум 1-2 сағаттан соң жетеді. Сіңірілу дәрежесі және қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясы дозаға пропорционалды түрде жоғарылайды. Аторвастатиннің абсолюттік биожетімділігі шамамен 14%, ал ГМГ-КоА-редуктазаға қатысты тежегіш белсенділігінің жүйелі биожетімділігі - шамамен 30% құрайды. Төмен жүйелі биожетімділік асқазан-ішек жолының шырышты қабығындағы жүйе алдылық метаболизммен және/немесе бауыр арқылы "бірінші өтумен" негізделген.

Тағам препарат абсорбциясының жылдамдығын және дәрежесін аздап төмендетеді (тиісінше 25% және 9%, бұл туралы Сmax және AUC анықтау нәтижелері растайды), алайда тығыздығы төмен липопротеидтер холестеринінің төмендеуі (ТТЛП-ХС) осындайлармен аторвастатинді аш қарынға қабылдағандағыға ұқсас. Аторвастатинді таңертеңгі уақытта қабылдауға қарағанда кешкі уақытта қабылдағаннан кейін оның қан плазмасындағы концентрациясы төмен (Cmax және AUC шамамен 30%). Дегенмен, ТТЛП-ХС деңгейлерінің төмендеуі препарат қабылдаудың тәулік уақытына қарамастан бірдей болып табылады.

Таралуы

Аторвастатиннің орташа таралу көлемі шамамен 381 л құрайды. Қан плазмасының ақуыздарымен байланысы 98% төмен емес. Эритроциттердегі/плазмадағы аторвастатин мөлшерінің қатынасы шамамен 0,25 құрайды, яғни аторвастатин эритроциттерге нашар өтеді.

Метаболизмі

Аторвастатин орто- және пара-гидроксилденген туындыларды және түрлі бета-тотығу өнімдерін түзумен едәуір дәрежеде метаболизденеді. Орто- және пара-гидроксилденген метаболиттер ГМГ-КоА-редуктазаға тежегіш әсер көрсетеді. ГМГ-КоА-редуктаза белсенділігі төмендеуінің шамамен 70%-ы белсенді айналымдағы метаболиттердің әсері есебінен жүреді. Аторвастатин метаболизмінде бауыр P450 3А4 цитохромдары маңызды орын алады: адамның қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясы осы изоферменттің тежегіші болып табылатын эритромицинді бір уақытта қабылдау кезінде жоғарылайды. 

Шығарылуы

Аторвастатин және оның метаболиттері негізінен, бауыр және/немесе бауырдан тыс метаболизм нәтижесінде өтпен шығарылады (аторвастатин айқын ішек-бауыр рециркуляциясына ұшырамайды). Аторвастатиннің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 14 сағ құрайды. ГМГ-КоА-редуктазаға қатысты тежегіш белсенділігі белсенді метаболиттердің болуына байланысты шаммен 20-30 сағ сақталады. Қабылданған аторвастатин дозасының 2 % кемі несеппен шығарылады. 

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

65 жастағы және одан үлкен пациенттердің қан плазмасындағы аторвастатинконцентрациялары ересек жас пациенттерге қарағанда жоғары (Cmax шамамен 40%, AUC шамамен 30%). Клиникалық деректер препараттың кез келген дозасында жасырақ ересек пациенттермен салыстырғанда егде пациенттер популяциясында ТТЛП деңгейі төмендеуінің жоғарырақ дәрежесін растады. 

Бала пациенттер 

Бала жасындағы пациенттер популяциясындағы фармакокинетика бойынша деректер жоқ. 

Жынысы

Әйелдердің қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясы еркектердегі осындайлардан ерекшеленеді (Cmax шамамен 20% жоғары, AUC 10% төмен), алайда препараттың липидтік алмасуға ықпалының клиникалық тұрғыдан маңызды ерекшеліктері еркектер мен әйелдерде анықталмаған.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек аурулары қан пазмасындағы аторвастатин концентрациясына немесе оның липидтік алмасу көрсеткіштеріне әсеріне ықпал етпейді, осыған байланысты бүйрек функциясы бұзылған науқастарда дозаны өзгерту қажет емес. 

Гемодиализ

Бүйрек ауруының терминальді сатысындағы пациенттер қатысқан зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан гемодиализ аторвастатин клиренсінің едәуір ұлғаюына әкелу ықтималдығы аз, өйткені препарат елеулі дәрежеде қан плазмасының ақуыздарымен байланыста болады.

Бауыр функциясының бұзылуы

Алкогольдік бауыр циррозы бар науқастарда аторвастатин концентрациясы едәуір жоғарылайды. Чайлд - Пью жіктелуі бойынша A класты аурулары бар пациенттерде Cmaxжәне AUC көрсеткіштері 4 есе жоғарылаған. Чайлд - Пью жіктелуі бойынша В класты аурулары бар пациенттерде Cmax және AUC көрсеткіштері тиісінше 16 және 11 есе жоғарылаған.

Бір уақытта қабылданатын препараттардың аторвастатин фармакокинетикасына ықпалы

Бір уақытта қабылданатын препарат және дозалау режимі

Аторвастатин

Доза (мг)

AUC1 өзгерісі

Cmax1 өзгерісі

Циклоспорин 5,2 мг/кг/тәул. дозада, тұрақты доза 

10 мг 1 р./тәул. 28 күн бойы

↑ 8,7 рет

↑ 10,7 рет

Типранавир 500 мг дозада 2 р./ тәул. /ритонавир 200 мг дозада 2 р./ тәул., 7 күн

10 мг, ЖД

↑ 9,4 рет

↑ 8,6 рет

Телапревир 750 мг дозада 1 р./8 сағат, 10 күн

20 мг, ЖД

↑ 7,88 рет

↑ 10,6 рет

 3Саквинавир 400 мг дозада 2 р./ тәул. /ритонавир 400 мг дозада 2 р./ тәул., 15 күн

40 мг 1 р./ тәул. 4 күнбойы

↑ 3,9 рет

↑ 4,3 рет

Кларитромицин 500 мг дозада 2 р./ тәул., 9 күн

80 мг 1 р./ тәул. 8 күн бойы

↑ 4,4 рет

↑ 5,4 рет

Дарунавир 300 мг дозада 2 р./ тәул. /ритонавир 100 мг дозада 2 р./ тәул., 9 күн 

10 мг 1 р./ тәул. 4 күн бойы

↑ 3,4 рет

↑ 2,25 рет

Итраконазол 200 мг 1 р./ тәул. дозада, 4 күн

40 мг, ЖД

↑ 3,3 рет

↑ 20 %  

Фосампренавир 700 мг дозада 2 р./ тәул. /ритонавир 100 мг дозада 2 р./ тәул., 14 күн

10 мг 1 р./ тәул. 4 күн бойы

↑ 2,53 рет

↑ 2,84 рет

Фосампренавир 1400 мг дозада 2 р./ тәул., 14 күн

10 мг 1 р./ тәул. 4 күн бойы

↑ 2,3 рет

↑ 4,04 рет

Нелфинавир 1250 мг дозада 2 р./ тәул., 14 күн

10 мг 1 р./ тәул. 28 күн бойы

↑ 74 %

↑ 2,2 рет

Грейпфрут шырыны, 240 мл 1 р./ тәул. *

40 мг, ЖД 

↑ 37 %

↑ 16 %

Дилтиазем 240 мг дозада 1 р./ тәул., 28 күн

40 мг, ЖД

↑ 51 %

Өзгеріссіз 

Эритромицин 500 мг дозада 4 р./ тәул., 7 күн

10 мг, ЖД

↑ 33 %

↑ 8 %

Амлодипин 10 мг дозада, бір реттікдоза  

80 мг, ЖД

↑ 15 %

↑ 12 %

Циметидин 300 мг дозада 4 р./ тәул., 2 апта

10 мг 1 р./ тәул. 2 апта бойы

1 % төмен

↓ 11 %

Колестипол 10 мг дозада 2 р./ тәул., 28 апта

40 мг 1 р./ тәул. 28 апта бойы

Анықталмады 

↓ 26 %**

Маалокс TC® 30 мл дозада 1 р./ тәул., 17 күн

10 мг 1 р./ тәул. 15күн бойы

↓ 33 %

↓ 34 %

Эфавиренз 600 мг дозада 1 р./ тәул., 14 күн

10 мг 3 күн бойы

↓ 41 %

↓ 1 %

Рифампин 600 мг дозада 1 р./ тәул., 7 күн (бір уақытта қабылданатын) 2

40 мг, БД

↑ 30 %

↑ 2,7 раза

Рифампин 600 мг дозада 1 р./ тәул., 5 күн (жекелеген дозаларда) 2 

40 мг, ЖД

↓ 80 %

↓ 40 %

Гемфиброзил 600 мг дозада 2 р./ тәул., 7 күн

40 мг ЖД 

↑ 35 %

1 % кем

Фенофибрат 160 мг дозада 1 р./ тәул., 7 күн

40 мг ЖД            

↑ 3 %

↑ 2 %

Боцепревир 800 мг дозада 3 р./ тәул., 7 күн 

40 мг, ЖД

↑ 2,30 рет

↑ 2,66 рет

 1  Өзгерістердің жиілігі түрінде келтірілген деректер препараттар мен монотерапия түріндегі аторвастатинді бір уақытта қолдану арасындағы қарапайым арақатынас болып табылады (яғни 1 рет - өзгерістерсіз). % өзгеріс түрінде келтірілген деректер монотерапия түріндегі аторвастатинге қатысты пайыздық айырмашылық болып табылады (яғни 0 % - өзгерістер жоқ). 

* AUC (2,5-ретке дейін) және/немесе Cmax (71 % дейін) айқынырақ жоғарылауы грейпфрут шырынын шамадан тыс (күніне ≥ 750 мл - 1,2 л) тұтынғанда байқалды. 

 **  Доза енгізілгеннен кейін 8-16 сағаттан соң алынған бір үлгі.

      2 Рифампин тарапынан өзара әрекеттесудің қосарлы механизміне байланысты аторвастатинді рифампинмен бір уақытта қолдану ұсынылады, өйткені рифампиннен кейін біраз уақыттан соң аторвастатин қолдану қан плазмасындағы аторвастатин концентрацияларының едәуір төмендеуімен қатар жүрді. 

3 Саквинавирдің осы зерттеуде пайдаланылған ритонавирмен дозасы клиникалық практикада қолданылмайды. Клиникалық дозаларда пайдаланғанда аторвастатин әсер ету деңгейінің жоғарылауы бұл зерттеуде байқалғаннан қарағанда елеулі болуы ықтимал. Сондықтан препаратты сақтықпен қолдану және ең төменгі қажетті дозаны пайдалану керек.

Аторвастатиннің бір уақытта қабылданатын препараттардың фармакокинетикасына ықпалы

Аторвастатин

Бір уақытта қабылданатын препарат және дозалау режимі 

Препарат/доза (мг)

AUC өзгерісі

Cmax өзгерісі

80 мг 1 р./ тәул. 15күн бойы

Антипирин 600 мг дозада, ЖД

↑ 3 %

↓ 11 %

80 мг 1 р./ тәул. 14күн бойы

Дигоксин 0,25 мг дозада 1 р./ тәул., 20 күн 

↑ 15 %

↑ 20 %

40 мг 1 р./ тәул. 22күн бойы

Оральді контрацептив, 1 р./тәул., 2 ай

- норэтиндрон 1 мг

- этинилэстрадиол 35 мкг

↑ 28 %

↑ 19 %

↑ 23 %

↑ 30 %

10 мг, ЖД

Типранавир 500 мг дозада 2 р./ тәул. /ритонавир 200 мгдозада 2 р./ тәул., 7 күн бойы

Өзгеріссіз 

Өзгеріссіз

10 мг 1 р./ тәул. 4күн бойы

Фосампренавир 1400 мг дозада 2 р./ тәул., 14 күн бойы

↓ 27 %

↓ 18 %

10 мг 1 р./ тәул. 4күн бойы

Фосампренавир 700 мгдозада 2 р./тәул. /ритонавир100 мг дозада 2 р./ тәул., 14күн бойы

Өзгеріссіз

Өзгеріссіз

Фармакодинамикасы

Атокор – 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-ны холестеринді қоса, стероидтардың ізашары мевалон қышқылына өзгертетін фермент ГМГ-КоА-редуктазаның селективті бәсекелес тежегіші. Гомозиготалық және гетерозиготалық отбасылық гиперхолестеринемиясы, гиперхолестеринемияның отбасылық емес формалары және аралас дислипидемиясы бар науқастарда Атокор қан плазмасында жалпы холестерин (ХС), тығыздығы төмен липопротеидтер холестерині және аполипопротеин В, сондай-ақ тығыздығы өте төмен липопротеидтер холестерині (ТӨТЛП-ХС) және триглицеридтер мөлшерін төмендетеді, тығыздығы жоғары липопротеидтер холестерині (ТЖЛП-ХС) және аполипопротеин A-1 мөлшерінің тұрақсыз жоғарылауын туындатады. Атокор жалпы холистерин, ТТЛП-ХС, ТӨТЛП-ХС, аполипопротеин B, триглицерилдер және оқшауланған гипертриглицеридемиясы бар пациенттерде ТЖЛП емес-ХС деңгейін төмендетеді және ТЖЛП-ХС деңгейін жоғарылатады. Атокор дисбеталипопротеинемиясы бар пациенттерде тығыздығы аралық липопротеиндер холестерин (ТАЛП-ХС) түзілуін бәсеңдетеді. 

Бауырда триглицеридтер мен холестерин тығыздығы өте төмен липопротеидтердің (ТӨТЛП-ХС) құрамына қосылады, қан плазмасына түседі және шеткері тіндерге таралады. ТӨТЛП-ден тығыздығы төмен липопротеидтер (ТТЛП) түзіледі, олар жоғарғы-аффинді ТТЛП рецепторларымен өзара әрекеттескенде катаболизденеді. 

Атокор плазмадағы ГМГ-КоА-редуктазаны және бауырдағы холестерин синтезін тежей отырып және ТТЛП сіңірілуін және катаболизмін белсендіру үшін бауыр жасушаларының беткейіндегі ТТЛП рецепторларының мөлшерін арттыра отырып, холестерин мен липопротеиндердің деңгейлерін төмендетеді; Атокор сондай-ақ ТТЛП түзілуін бәсеңдетедіжәне ТТЛП бөлшектерінің мөлшерін төмендетеді. Атокор липидтер деңгейін төмендететін басқа дәрілік заттарға сирек жауап беретін популяциядағы гомозиготалық тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиясы (ТҚГ) бар пациенттерде ТТЛП-ХС деңгейін төмендетеді. 

Атокордың өзі және оның кейбір метаболиттері фармакологиялық тұрғыдан белсенді болып табылады. Негізгі әсер ету орны бауыр, ол сондай-ақ холестерин синтезі мен ТТЛП клиренсінің негізгі орны болып табылады. ТТЛП-ХС деңгейінің төмендеуі препараттың жүйелі концентрациясына қарағанда препарат дозасымен байланысты деген дұрысырақ. Препарат дозасын жекелей таңдау емдік жауапқа негізделуі тиіс.

Қолданылуы 

Атокор мына кезде қолданылады: 

- жалпы холестериннің, ТТЛП-ХС, аполипопротеин B және триглицеридтердің жоғарылаған деңгейлерін төмендету үшін және бастапқы гиперхолестеринемиясы (гетерозиготалық тұқым қуалайтын және тұқым қуаламайтын) және аралас дислипидемиясы (Фредриксонжіктелуі бойынша IIa және IIb типтері) бар пациенттерде деңгейін ТЖЛП-ХС жоғарылату үшін диетаға қосымша ретінде; 

- басқа гиполипидемиялық емге қосымша дәрі (ТТЛП аферезі және т.б.) немесе егер мұндай ем қолжетімсіз болғанда гомозиготалық тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде жалпы холестерин және ТТЛП-ХС деңгейлерін төмендету үшін; 

Балалар және жасөспірімдік жас 

Гиперхолестеринемия

Атокор препаратын балаларды емдеу үшін        қолдануды балаларда гиперлипидемияны емдеу тәжірибесі бар тек дәрігер жүргізуі тиіс, ал пациенттер  үдеуін анықтау үшін  ұдайы негізінде қайталап бағалау жүргізілуі тиіс. Атокор  10 жас және одан үлкен жастағы гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар пациенттерде препараттың жағымдылығына және пациенттің реакциясына сәйкес тәулігіне 80 мг дейін арттырылуы мүмкін тәулігіне 10 мг аторвастатин дозасымен қолдану үшін көрсетілген.

Жүрек-қантамыр ауруларының профилактикасы

- жүрек-қантамыр оқиғалары дамуының жоғары қаупі бар ересек пациенттерде жүрек-қантамыр ауруларының профилактикасында миокард инфарктісі дамуының, ЖИА өліммен аяқталу қаупін азайту үшін. Коронарлық жүрек ауруы (КЖА) немесе КЖА қаупінің көптеген факторлары бар пациенттерде Атокор препаратын қолдануды диетамен бір мезгілде бастауға болады

Дәрілермен емдеу гиперхолестеринемияға байланысты тамырлардың атеросклероздық ауруының жоғары елеулі қаупі бар тұлғаларда қаупінің көптеген факторларындағы дәрілік емнің компоненті ретінде диетаға қосымша ретінде ұсынылған. 

Қайталанған инсульт

Инсульт немесе өтпелі ишемиялық шабуыл (ӨИШ) дерде аторвастатинді қолдану және анамнезінде жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) болмағандарда Атокор препаратын тәулігіне 80 мг дозада қолдану.

Қолдануды шектеу

Атокорды липопротеиндер тарапынан негізгі бұзылыстар хиломикрондар деңгейлерінің жоғарылауы (Фредриксон жіктелуі бойынша I және V типтері) болып табылатын аурулар жағдайында қолданылуы зерттелмеді.

Қолдану тәсілі және дозалары

Гиперлипидемия (гетерозиготалық тұқым қуалайтын және тұқым қуаламайтын) және аралас дислипидемия (Фредриксон жіктелуі бойынша IIa және IIb типтері)

Атокор препаратының ұсынылған бастапқы дозасы тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. ХС-ТТЛП деңгейінің едәуір (45 % астам) төмендеуін керек ететін пациенттер емді тәулігіне бір рет 40 мг дозадан бастауларына болады. Атокор дәрілік препаратының дозалар диапазоны тәулігіне бір рет 10 мг-ден 80 мг дейін. Атокорды ас қабылдауға қарамастан тәуліктің кез келген уақытында бір реттік дозада қабылдауға болады. Атокор дәрілік препаратының бастапқы және демеуші дозалары ем мақсаты және жауап сияқты пациенттердің ерекшеліктеріне сәйкес әрбір жекелеген жағдайда таңдалады. Атокор препаратымен емделуден кейін және/немесе дозасын таңдау уақытында 2-4 апта бойы липидтер деңгейін талдау және тиісті түрде дозаны түзету керек. 

Гомозиготалық тұқым қуалайтын гиперхолестеринемия

Гомозиготалық тұқым қуалайтын гиперхолестеринемиясы (ТҚГ) бар пациенттерде Атокор дозасының бастапқы дозасы 10 мг, тәулігіне ең жоғары дозасы 80 мг құрайды. Бұл пациенттерде Атокорды басқа гиполипидемиялық емге (ТТЛП аферезі және т.б.) қосымша дәрі ретінде немесе егер мұндай ем қолжетімсіз болғанда пайдалану керек.

Қатарлас гиполипидемиялық ем

Атокорды өт қышқылдарының секвестранттарымен бірге қолдануға болады. ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері (статиндер) мен фибраттар біріктірілімі әдетте сақтықпен қолдану керек. 

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер 

Бүйрек аурулары қан плазмасындағы Атокор концентрациясына немесе ТТЛП-ХС деңгейлерінің төмендеуіне ықпал етпейді; сондықтан бүйрек дисфункциясы бар пациенттерде дозаны түзету керек емес. 

Циклоспорин, кларитромицин, итраконазол немесе білгілі бір протеаза тежегіштерін қабылдайтын пациенттер

Циклоспорин, АИТВ протеазасының тежегіштерін (типранавир, ритонавирмен) немесе C гепатиті вирусы протеазасының тежегішін (телапревир) қабылдайтын пациенттерге Атокор тағайындамаған жөн. Лопинавирді ритонавирмен қабылдайтын АИТВ бар пациенттерге Атокорды сақтықпен және ең төменгі қажетті дозада тағайындау керек. Кларитромицин немесе итраконазол қабылдайтын пациенттерде және саквинавир мен ритонавир, дарунавир мен ритонавир, фосампренавир немесе фосампренавир мен ритонавир біріктірілімін қабылдайтын АИТВ бар пациенттерде Атокор дозасын 20 мг арттырмаған жөн және Атокордың ең төменгі қажетті дозасын қолдануға кепілдік беретін тиісті клиникалық бағалауды орындау ұсынылады. АИТВ протеаза тежігіші – нелфинавир немесе C гепатиті вирусы протеазасы тежегіші – боцепревир қабылдайтын пациенттерде Атокор дозасын 40 мг асырмаған жөн және Атокордың ең төменгі қажетті дозасын қолдануға кепілдік беретін тиісті клиникалық бағалауды орындау ұсынылады.

Жағымсыз әсерлері

Аторвастатинді қолданғанда төмендегідей пайда болу жиілігіне қарай жіктелген жағымсыз әсерлер тіркелген: жиі (≥ 1/100 < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000 < 1/100 дейін) және сирек (≥ 1/10 000 және < 1/1000), өте сирек (≤1/10000) және белгісіз (қолда бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес).

Жиі

- бас ауыруы

- назофарингит

- гипергликемия

- жұтқыншақ пен көмейдің ауыруы, мұрыннан қан кету

- диспепсия, жүрек айнуы, іш қату, метеоризм, диарея 

- артралгия, қол-аяқтың ауыруы, бұлшықеттің құрысуы, миалгия, тамырлардың ісінуі, арқаның ауыруы

- бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің нормасынан ауытқуы, қандағы креатинкиназа деңгейінің жоғарылауы

- аллергиялық реакциялары

Жиі емес

- гипогликемия, дене салмағының ұлғаюы, анорексия

- қорқынышты түстер, ұйқысыздық

- бас айналуы, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия

- көрудің бұлыңғырлануы

- құлақтың шулауы

- құсу, іштің үстіңгі және астыңғы бөлігінің ауыруы, кекіру, панкреатит  

- гепатит

- есекжем, тері бөртпесі, қышыну, алопеция

- мойынның ауыруы, бұлшықеттің қажуы

- дімкәстік, астения, көкірек қуысының ауыруы, шеткері ісіну, қатты шаршағыштық, пирексия

- несепте лейкоциттердің пайда болуы

Сирек

- тромбоцитопения

- шеткері нейропатия

- көрудің нашарлауы

- холестаз

- ангионевроздық ісіну, буллездік дерматит, полиморфты эритеманы қоса, Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз

- миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, кейде үзілумен асқынған 

Өте сирек

- анафилаксия

- естімей қалу

- өлімге әкелетін және әкелмейтін бауыр жеткіліксіздігі 

- гинекомастия

- ұмытшақтық, есте сақтау қабілетін жоғалту, амнезия, сананың шатасуы

Белгісіз

- иммунитетпен байланысты некроздаушы миопатия

Келесі жағымсыз әсерлер балалық жастағы пациенттерде анықталған:

Жиі

- бас ауыруы

- іш ауыруы

- аланинаминотрансфераза және сарысулық креатинфосфокиназа (КФК) деңгейлерінің жоғарылауы 

Қазіргі уақытта балалық жастағы пациенттерді ұзақ емдеу кезіндегі қауіпсіздігі туралы қолжетімді ақпарат шектеулі. 

Кейбір статиндерге қатысты келесі жағымсыз құбылыстар туралы хабарланды:

- жыныстық дисфункция

- депрессия

- интерстициальді өкпе ауруларының аса сирек жағдайлары, әсіресе ұзақ мерзімді ем кезінде

- қант диабеті: жиілігі қауіп факторларының болуына немесе болмауына байланысты болады (қандағы глюкоза аш қарынға ≥ 5,6 ммоль/л, ДСИ > 30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, анамнездегі артериялық гипертензия)

Болжамды жағымсыз реакциялар туралы мәліметтерді хабарлау

Дәрілік препаратты тіркеуден кейін анықталған болжамды жағымсыз реакциялар туралы мәліметтерді хабарлаудың маңызы зор. Бұл дәрілік препараттың пайда және қауіп арақатынасына мониторингті жалғастыруға мүмкіндік береді. 

Медицина қызметкерлерін және пациенттерді кез келген жағымсыз реакциялар туралы аталған медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайға хабарлауды сұрайды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препарат компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық

- бауырдың белсенді аурулары, шығу тегі айқын емес сарысулық трансаминазалар белсенділігінің жоғарылауын қоса

- жүктілік және лактация кезеңі, контрацепцияның талапқа сай әдістерін пайдаланбайтын ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

- тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактоза тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорциясы 

- балалар және 10 жасқа толмаған жасөспірімдер

Дәрілермен өзара әрекеттесуі 

Статиндермен емдеу уақытында миопатияның даму қаупі фиброй қышқылының туындыларын, ниацинді липидтердің, циклоспориннің немесе CYP 3A4 күшті тежегіштерінің (мысалы, кларитромицин, АИТВ протеазасының тежегіштері және итраконазол) деңгейлерін модификациялайтын дозаларда бір уақытта қолданғанда жоғарылайды.

CYP3A4 күшті тежегіштері

Аторвастатин P450 3A4 цитохромымен метаболизденеді. Аторвастатинді CYP 3A4 күшті тежегіштерімен бір уақытта қабылдау қан плазмасындағы аторвастатин концентрацияларының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Өзара әрекеттесу дәрежесі және әсерлердің күшеюі CYP3A4 ықпалдың құбылмалылығына байланысты. 

Кларитромицин

Аторвастатин AUC мәні аторвастатинді 80 мг дозада кларитромицинмен (тәулігіне екі рет 500 мг) бір уақытта қабылдағанда аторвастатинмен монотерапиямен салыстырғанда едәуір жоғарылаған. Демек, кларитромицин қабылдайтын пациенттерде аторвастатинді егер оның дозасы 20 мг артық болса сақтықпен қолдану керек. 

Протеаза тежегіштерінің біріктірілімі

Аторвастатин AUC мәні аторвастатин монотерапиясымен салыстырғанда Атокор препаратын АИТВ протеазасы тежегіштерінің бірнеше біріктірілімімен, сондай-ақ C гепатиті вирусы протеазасы тежегіші - телапревирмен бір уақытта қолданғанда едәуір жоғарылады. Демек, АИТВ протеазасы тежегіші – типранавирді ритонавирмен немесе C гепатиті вирусы протеазасы тежегіші - телапревир қабылдайтын пациенттерге оларды бір уақытта аторвастатинмен тағайындамаған жөн. АИТВ протеазасы тежегіші - лопинавирді ритонавирмен қабылдайтын пациенттерге Атокорды сақтықпен тағайындау және ең төменгі қажетті дозаны таңдау керек. АИТВ протеазасы тежегіші - саквинавирді ритонавирмен дарунавирді ритонавирмен, фосампренавирді немесе фосампренавирді ритонавирмен қабылдайтын пациенттерге аторвастатин дозасы 20 мг аспауы тиіс және бұл препаратты сақтықпен қолдану керек. АИТВ протеазасы тежегіші - нелфинавир немесе C гепатиті вирусы протеазасы тежегіші - боцепревир қабылдайтын пациенттерге аторвастатин дозасын 40 мг асырмау керек және мұқият клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады. 

Итраконазол

Аторвастатин AUC мәні Атокор препаратын 40 мг дозада итраконазолмен 200 мг дозада бір уақытта қабылдағанда едәуір жоғарылады. Демек, итраконазол қабылдайтын пациенттерде Атокорды егер оның дозасы 20 мг асатын болса сақтықпен қолдану керек. 

Грейпфрут шырыны

Құрамында CYP3A4 цитохромын тежейтін және қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясын, әсіресе грейпфрут шырынын шамадан тыс (тәулігіне > 1,2 литр) тұтынғанда жоғарылатуы мүмкін бір немесе бірнеше компонент бар. 

Циклоспорин

Аторвастатин және оның метаболиттері OATP1B1 тасымалдаушыларының субстраттары болып табылады. OATP1B1 тасымалдаушыларының тежегіштері (мысалы, циклоспорин) аторвастатиннің биожетімділігін жоғарылатуы мүмкін. Аторвастатин AUC мәні Атокар препаратының монотерапиясымен салыстырғанда Атокор препаратын 10 мг дозада циклоспоринмен 5,2 мг/кг/тәул. дозада бір уақытта қабылдағанда едәуір жоғарылады. 

Гемфиброзил 

ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін гемфиброзилмен бір уақытта қабылдағанда миопатия/рабдомиолиздің жоғарғы қаупімен байланысты аторвастатинді гемфиброзилмен бір уақытта қабылдаудан аулақ болу керек.

Басқа фибраттар

ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен емдеу кезінде миопатия қаупі басқа фибраттарды бір уақытта қабылдаған жағдайда жоғарылайтыны белгілі болғандықтан аторвастатинді басқа фибраттармен бір уақытта сақтықпен қолдану керек.

Ниацин 

Аторвастатинді ниацинмен біріктірілімде қолданған жағдайда қаңқа бұлшықеттеріне ықпал ету қаупі жоғарылауы мүмкін; бұл жағдайда аторвастатин дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек.

Рифампин және P450 3A4 цитохромының басқа да индукторлары

Аторвастатинді P450 3A4 цитохромы индукторларымен (мысалы, эфавирензбен, рифампинмен) бір уақытта қолдану қан плазмасындағы аторвастатин концентрацияларының түрлі дәрежеде байқалған төмендеуіне әкелуі мүмкін. Рифампин тарапынан өзара әрекеттесудің қосарлы механизміне байланысты аторвастатинді рифампинмен бір уақытта қолдану ұсынылады, өйткені аторвастатинді рифампиннен кейін біраз уақыттан соң қолдану қан плазмасындағы аторвастатин концентрацияларының едәуір төмендеуімен қатар жүрді. 

Дигоксин

Аторвастатин мен дигоксиннің көп реттік дозаларын бір уақытта қолданғанда қан плазмасындағы дигоксиннің тепе-тең концентрациялары шамамен 20 % жоғарылады. Дигоксин қабылдайтын пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс. 

Оральді контрацептивтер

Аторвастатинді оральді контрацептивтермен бір уақытта қолдану норэтиндрон мен этинилэстрадиол үшін AUC мәндерін жоғарылатты. Бұл жоғарылауды аторвастатин қабылдайтын әйелдер үшін оральді контрацептивті таңдау кезінде ескеру керек. 

Варфарин

Варфаринмен ұзақ емделіп жатқан пациенттер қабылдағанда аторвастатин протромбиндік уақытқа клиникалық тұрғыдан маңызды ықпал көрсетпеді.

Колхицин

Аторвастатин мен колхицинді бір уақытта қолданғанда рабдомиолизді қоса, миопатия жағдайлары туралы хабарланды, сондықтан аторвастатин бір уақытта колхицинмен тағайындағанда сақ болу керек.

Айрықша нұсқаулар

Қаңқа бұлшықеттері

Аторвастатин мен осы кластағы басқа препараттарды қабылдағанда миоглобинуриядан туындаған жедел бүйрек жеткіліксіздігімен рабдомиолиздің сирек жағдайлары туралы хабарланды. Пациенттерде анамнезінде бүйрек функциясы бұзылуының болуы рабдомиолиз дамуының қауіп факторы ретінде қызмет етуі мүмкін. Мұндай пациенттерде препараттың қаңқа бұлшықеттеріне ықпалына мұқият мониторинг жүргізу қажет. 

Аторвастатин, басқа да статиндер сияқты, кейде креатинфосфокиназа (КФК) деңгейлерінің  ЖҚШ > 10 есе жоғарылауымен қатар жүретін бұлшықет ауыруы немесе бұлшықет әлсіздігі ретінде анықталатын миопатияны туындатады. Аторвастатинді үлкен дозаларда циклоспорин және CYP3A4 күшті тежегіштері (мысалы, кларитромицин, итраконазол және АИТВ протеаза тежегіштері) сияқты кейбір басқа препараттармен бір уақытта қабылдағанда миопатия/рабдомиолиз қаупі жоғарылайды. 

Статиндерді қолданумен байланысты иммунитетке байланысты некроздаушы миопатия (ИБНМ), аутоиммунды миопатия жағдайлары туралы сирек хабарлар келіп түсті. ИБНМ проксимальді бұлшықет әлсіздігімен және статиндермен емді тоқтатуға қарамастан сақталатын қан сарысуындағы креатинкиназа деңгейінің жоғарылауымен сипатталады; елеулі қабынусыз некроздаушы миопатияны көрсететін бұлшықет биопсиясының нәтижелері; иммунодепрессанттарды қолдану кезіндегі жағдайдың жақсаруы. 

Диффузиялық миалгиясы, бұлшықет ауыруы немесе әлсіздігі бар және/немесе КФК деңгейінің едәуір жоғарылауы бар кез келген пациентте миопатияның даму мүмкіндігін ескеру керек. Пациенттерге белгісіз себеппен туындаған бұлшықет ауыруы, ауырсынуы немесе әлсіздігі туралы, әсіресе егер олар дімкәстанумен немесе қызбамен қатар жүрсе немесе егер бұлшықет белгілері мен симптомдары аторвастатин қолдануды тоқтатқаннан кейін сақталса дереу хабарлау керектігін ұсыну керек. КФК деңгейі едәуір жоғарылағанда, миопатияны диагностикалағанда немесе миопатияға күдіктену кезінде аторвастатинмен емделуді тоқтату керек. 

Осы кластағы препараттармен емдеу уақытында миопатия қаупі циклоспоринді, фиброй қышқылының туындыларын, эритромицинді, кларитромицинді, C гепатиті вирусы протеазасы тежегіші - телапревирді, саквинавир мен ритонавирді, лопинавир мен ритонавирді, типранавир мен ритонавирді, дарунавир мен ритонавирді, фосампренавирді және фосампренавир мен ритонавирді қоса, АИТВ протеазасы тежегіштерінің біріктірілімін, сондай-ақ ниацинді немесе азольді зеңге қарсы препараттарды бір уақытта қолданғанда жоғарылайды. Атокор препаратымен және фиброй қышқылының туындыларымен, эритромицинмен, кларитромицинмен, саквинавир мен ритонавирдің, лопинавир мен ритонавирдің, дарунавир мен ритонавирдің, фосампренавирмен немесе фосампренавир мен ритонавирдің біріктірілімдерін, сондай-ақ липидтер деңгейін модификациялайтын дозаларда азольді зеңге қарсы препараттармен немесе ниацинмен біріктірілген ем мүмкіндігін қарастыратын дәрігерлер потенциалды пайда мен қауіптерді мұқият саралауы және бұлшықет ауыруының, ауырсынудың немесе әлсіздіктің кез келген белгілері мен симптомдарының туындауына қатысты, әсіресе емнің алғашқы айларында және препараттардың кез келгенінің дозасын біртіндеп ұлғайту кезеңдерінде пациенттердің жай-күйін мұқият қадағалауы қажет. Жоғарыда көрсетілген препараттармен бірге қолданғанда аторвастатиннің төменірек бастапқы және демеуші дозаларын пайдалану мүмкіндігін қарастыру керек. Мұндай жағдайларда креатинфосфокиназа (КФК) деңгейлерін мезгіл-мезгіл анықтау мүмкіндігін қарастыруға болады, бірақ мұндай мониторинг ауыр миопатия дамуының алдын алуға кепілдік бермейді. 

Өзара әрекеттесетін заттарды тағайындау бойынша ұсынымдар төмендегі кестеде жинақталған. 

Миопатия/рабдомиолиздің жоғарғы қаупіне байланысты дәріаралық әрекеттесулер

Өзара әрекеттесетін заттар

Тағайындау бойынша ұсынымдар

Циклоспорин, АИТВ протеазасытежегіштері (типранавирритонавирмен), C гепатиті вирусыпротеазасының тежегіші(телапревир)

Аторвастатин қолданудан аулақ болу

АИТВ протеазасы тежегіші (лопинавир ритонавирмен

Сақтықпен және ең төменгі қажетті дозада

Кларитромицин, итраконазол,

АИТВ протеазасы тежегіштері (саквинавир ритонавирмен*, дарунавир ритонавирмен, фосампренавир, фосампренавир  ритонавирмен)

Аторвастатин дозасын тәулігіне 20 мг арттырмау керек

АИТВ протеазасы тежегіші (нелфинавир) 

C гепатиті вирусы протеазасының тежегіші (боцепревир)

Аторвастатин дозасын тәулігіне 40 мг арттырмау керек

         *Сақтықпен және ең төменгі қажетті дозада қолдану керек 

Аторвастатинді колхицинмен бір уақытта қолданғанда рабдомиолизді қоса, миопатия жағдайлары туралы хабарланды, сондықтан аторвастатинді бір уақытта колхицинмен тағайындағанда сақ болу керек. 

Аторвастатинмен емдеуді миопатияға сай келуі мүмкін жедел күрделі жағдайы бар пациентте немесе рабдомиолизден туындаған (мысалы, ауыр жедел инфекциясы, гипотензиясы, ауқымды хирургиялық араласымды өткерген, жарақаттанған, зат алмасуының ауыр бұзылуы, эндокриндік бұзылысы немесе су-электролиттік теңгерімнің бұзылуы, сондай-ақ бақыланбайтын құрысулары бар пациентте) бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына бейім қауіп факторлары бар пациентте уақытша немесе толығымен тоқтату керек.

Бауыр функциясының бұзылуы

Статиндер, гиполипидемиялық емнің кейбір басқа дәрілері сияқты бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері нормасынан ауытқуды туындатты. 

Бір пациентте клиникалық зерттеулерде сарғаю дамыды. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің (БФБК) жоғарылауы басқа пациенттерде сарғаюмен немесе басқа да клиникалық белгілермен және симптомдармен қатар жүрмеді. Дозаны төмендеткеннен, препаратты қолдану үзілісінен және немесе емді тоқтатқаннан кейін трансаминазалардың деңгейлері емді бастағанға дейінгі деңгейлеріне қайта оралды немесе оған салдарлы қалдығы болмау керек. 

Аторвастатинмен емді бастар алдында, сосын клиникалық көрсетілімдер болғанда бауыр ферменттеріне талдау жүргізу ұсынылады. Статиндер, оның ішінде аторвастатин қабылдаған пациенттерде, тіркеуден кейінгі кезеңде өліммен аяқталған және аяқталмаған бауыр жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары тіркелген. Егер аторвастатинмен емдегенде клиникалық симптомдармен және/немесе гипербилирубинемиямен немесе сарғаюмен бауырдың күрделі зақымдануы туындаса емді дереу тоқтатыңыз. Егер баламалы этиологияны анықтау мүмкін болмаса аторвастатинмен емді жаңартпаңыз.

Аторвастатинді едәуір көлемде алкоголь қабылдаған және/немесе анамнезінде бауыр ауруы бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Белсенді бауыр ауруы немесе трансаминазалар деңгейлерінің түсініксіз тұрақты жоғарылауы аторвастатин қолдануға қарсы көрсетілімдер болып табылады.

Эндокриндік жүйенің функциясы

Аторвастатинді қоса, ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдану HbA1c деңгейінің және аш қарынға сарысудағы глюкоза деңгейінің жоғарылауымен түйіндескен. 

Статиндер холестерин синтезіне кедергі жасайды және теориялық тұрғыдан бүйрекүсті бездерінің стероидтарының және/немесе жыныстық стероидтардың түзілуін бәсеңдетуі мүмкін. Клиникалық зерттеулерде аторвастатин бастапқы деңгейде плазмадағы кортизол концентрациясын төмендетпейтіні және бүйрекүсті бездерінің қорын азайтпайтыны көрсетілген. Статиндердің еркектердегі ұрпақ өрбіту функциясына ықпалы пациенттердің жеткілікті мөлшеріне зерттелмеген. Менопауза алдындағы кезеңде әйелдердегі гипофизарлық-гонадтық жүйесіне ықпалы, егер ондай болса, зерттелмеген. Егер статин кетоконазол, спиронолактон және циметидин сияқты эндогенді стероидтық гормондардың белсенділік деңгейін төмендетуге қабілетті препараттармен бір уақытта қабылданса сақтық таныту керек. 

Біраз уақыт бұрын инсульт немесе ТИШ өткерген пациенттерде қолдану

Алдыңғы 6 айда инсульт немесе ТИШ өткерген КЖА-сыз пациенттер Атокор препаратын 80 мг дозада немесе плацебо алған холестерин деңгейлерін күрт төмендету жолымен инсульт профилактикасын зерттеу нәтижелерін ретроспективті талдау кезінде геморрагиялық инсульттің туындау жиілігі Атокор 80 мг препараты тобында плацебо тобына қарағанда жоғары болды. Өліммен аяқталған геморрагиялық инсульттің туындау жиілігі екі емдеу тобында да ұқсас болды. Өліммен аяқталмаған геморрагиялық инсульттің туындау жиілігі аторвастатин тобында, плацебо тобына қарағанда едәуір жоғары болды. Геморрагиялық және лакунарлық инсультті қоса, бастапқы деңгейдің кейбір сипаттамалары зерттеуге қосу кезінде аторвастатин тобында геморрагиялық инсульттің жоғарырақ туындау жиілігімен байланысты болды. 

Егде жастағы пациенттерде қолдану 

Тұтастай алғанда осы пациенттер мен жасырақ пациенттер арасындағы қауіпсіздігі мен тиімділігінде ешқан