Ксарелто

Дәрілік затты медициналық қолдану

жөніндегі нұсқаулық

Ксарелтоâ

 Бұл дәрілік препаратқа қосымша мониторинг жүргізу керек.

Бұл қауіпсіздік бойынша жаңа ақпаратты жылдам анықтауға  мүмкіндік береді. Біз денсаулық сақтау жүйесі қызметкерлерінен күдік болған кез 

келген жағымсыз реакциялар туралы хабарлауын өтінеміз.

Саудалық атауы

Ксарелтоâ

Халықаралық патенттелмеген атауы

Ривароксабан

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 2,5 мг  

Құрамы 

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат -  2,5 мг микрондалған ривароксабан, 

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактоза моногидраты, магний стеараты, натрий лаурилсульфаты, 

қабықтың құрамы: темірдің (ІІІ) сары тотығы (Е172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)),  титанның қостотығы (Е171).

Сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, екі жақ беті дөңес, ақшыл-сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде үш бұрышы және «2.5» таңбасы және басқа жақ бетінде фирмалық байер кресті бар таблеткалар.  

Фармакотерапиялық тобы

Қан және қан түзу ағзалары.Тромбозға қарсы препараттар. Ха факторының тікелей тежегіштері.  Ривароксабан. 

АТХ коды В01AF01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі 

Ривароксабан тез сіңеді; ең жоғары концентрацияларға (Смакс.) таблетканы қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң жетеді. 

Ішке қабылдағаннан кейін ривароксабанның сіңуі толық дерлік, және 2,5 мг дозаны қабылдағаннан кейінгі биожетімділігі, тамақ ішуге қарамай-ақ, жоғары (80-100%). Тамақ ішу 2,5 мг ривароксабанның AUC («концентрация – уақыт» қисығы астындағы аудан) немесе Смакс (ең жоғары концентрация) мәндеріне әсерін тигізбейді. Ривароксабан 2,5 мг таблеткаларын тамақ ішуге байланыссыз қабылдай беруге болады.   

Тәулігіне бір рет 15 мг-ге дейінгі дозада қабылдағанда ривароксабанның фармакокинетикасы дозаға байланысты дерлік сипатқа ие. Өте жоғары дозалардаривароксабанның сіңуі еруімен шектелетіні және препарат дозасының артуына қарай биожетімділігінің төмендегені анықталды. Бұл өзгерістер тамақ ішкенге қарағанда ашқарында айқынырақ білінеді. Ривароксабанның фармакокинетикасы жекелей орташа құбылмалы болуымен (құбылу коэффициенті, %) 30%- 40% шегінде сипатталады. Ривароксабанның сіңуі препараттың асқазан-ішек жолында босап шығатын  орнына байланысты. Асқазанның дистальді бөліміне ривароксабанды енгізуге жол бермеген жөн, өйткені бұл ривароксабанның сіңуінің төмендеуіне және оның салдары ретінде экспозициясының төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін. 

Таралуы

Адам организмінде ривароксабанның көп бөлігі (92-95%) негізгі байланыстырушы компонент - сарысулық альбуминмен байланысады. Таралу көлемі – орташа; Vss  шамамен 50 л құрайды.

Метаболизмі және шығарылуы

Ривароксабан көбіне метаболиттер түрінде (қабылданған дозаның шамамен 2/3) несеппен және нәжіспен бірдей арақатынаста шығарылады. 

Қабылданған дозаның қалған үштен бірі өзгермеген түрде бүйрекпен, негізінен бүйректің белсенді секрециясы жолымен шығарылады. Ривароксабанның метаболизмі CYP3A4, CYP2J2 цитохромы жүйесі және бұл жүйеге байланыссыз механизмдер арқылы жүзеге асады. Биотрансформацияның негізгі аймақтары тотығу деградациясына ұшырайтын морфолинон тобы, және гидролизденетін амидті көпіршелер болып табылады. 

Ривароксабан тасымалдаушы ақуыздар: Р-gp (гликопротеин Р) және Bcrp (сүт безі обырының резистенттілігінің ақуызы) үшін субстрат болып табылады. Өзгермеген ривароксабан плазмада елеулі немесе белсенді айналымда болатын метаболиттері жоқ, адам плазмасындағы маңыздылығы жоғары қосылыс болып табылады. Жүйелік клиренсі шамамен 10 л/сағат құрайтын ривароксабан клиренсі төмен дәрілік заттарға жатқызылуы мүмкін. 1 мг ривароксабанды вена ішіне енгізгеннен кейін жартылай шығарылу кезеңі 4.5 сағатқа жуықты құрайды. Пероральді қабылдаудан кейін шығарылуы сіңу жылдамдығына байланысты болады. Ривароксабан плазмадан шығарылған кезде терминальді жартылай шығарылу кезеңі жас адамдарда 5-9 сағатқа дейінді және егде жастағы адамдарда 11-13 сағатқа дейінді құрайды.

Жынысы

Еркектерде және әйелдерде фармакокинетикасы мен фармакодинамикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар  байқалған жоқ.

Егде жас

Егде жастағы пациенттерде, жас пациенттерге қарағанда, плазмадағы ривароксабанның концентрациясы жоғары болады; AUC орташа, негізінен жалпы және бүйректік клиренсінің төмендеуі салдарынан,  жас пациенттердегімен салыстырғанда  шамамен 1,5 есе астам болады. Дозаны түзету қажет емес.  

Әртүрлі салмақ санаттары

Тым төмен немесе үлкен салмақ (50 кг-ден азырақ және 120 кг-ден көбірек) плазмадағыривароксабанның концентрациясына тек шамалы ғана ықпалын тигізеді (25%-дан аз). Дозаны түзетудің қажеті болмайды.  

Этностық айырмашылықтар

Еуропалық, афроамерикалық, латынамерикалық, жапондық немесе қытайлық этносаралық пациенттердегі фармакокинетикасы мен фармакодинамикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ.  

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр циррозы және бауырдың жеңіл жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша А класс) науқастарда ривароксабанның фармакокинетикасының айырмашылықтары шамалы, бұл ривароксабан AUC мәнінің орта есеппен 1,2 есеге артуымен білінеді.  

Бауыр циррозы және бауырдың   орташа жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша В класс) науқастар үшін орташа AUC елеулі 2,3 есе, ал бос АUC - 2,6 есе жоғарылаған. Осы пациенттерде сол сияқты бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттердегіге ұқсас ривароксабанның бүйрекпен шығарылуының төмендегені анықталды. Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар науқастар үшін деректер жоқ.   

Бауырдың орташа жеткіліксіздігі бар пациенттердің ривароксабанға сезімталдығы жоғары болды, бұл плазмадағы ривароксабан концентрациясы мен протромбин уақыты арасындағы фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара байланыстың өте жоғарылығымен айқындалды.

Ривароксабан препаратын, Чайлд-Пью бойынша В және С класына жататын бауыр циррозы бар пациенттерді қоса, коагулопатиямен қатар жүретін бауыр аурулары және клиникалық тұрғыдан маңызды қан кетудің қаупі бар науқастарға қолдануға болмайды.   

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда креатинин клиренсі бойынша  бағаланатын, бүйрек функциясының төмендеуімен өзара байланысты ривароксабан экспозициясының жоғарылауы байқалады. 

Бүйректің жеңіл (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин), орташа (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин) немесе ауыр (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) жеткіліксіздігі бар науқастарда плазмадағы концентрациясының (AUC), сәйкесінше, 1,4-, 1,5- және 1,6-есе артқаны байқалды.   Фармакодинамикалық әсерлерінің тиісінше артуы  өте айқынырақ болды. 

Протромбин уақытының тиісінше ұзаруы сәйкесінше, 1,3, 2,2 және 2,4 есе болғанда, бүйректің жеңіл, орташа және ауыр жеткілікіздігі бар науқастарда Ха фактор белсенділігінің жалпы бәсеңдеуі сәйкесінше, 1,5, 1,9 және 2 есе артты.    Креатинин клиренсі <15 мл/мин болатын пациенттерде деректер жоқ.   

Плазма ақуыздарымен байланысуының жоғары болуы салдарынан диализ аясында ривароксабанның шығарылуы күтілмейді.    

Препаратты креатинин клиренсі <15 мл/мин  пациенттерде қолдану ұсынылмайды. 

Ксарелто® препаратын креатинин клиренсі 15-29 мл/мин пациенттерге қолданғанда сақтық танытқан жөн. 

Пациенттердегі фармакокинетикалық деректер

Жедел коронарлы синдромнан кейінгі атеротромбоздық оқиғалардың профилактикасы үшін тәулігіне екі рет 2,5 мг ривароксабан қабылдаған пациенттерде препаратты қабылдағанан кейін 2-4 сағаттан соң және шамамен 12 сағатта (болжамды аралығы 90%) орташа геометриялық концентрация (қабылдау кезеңіне шамамен есептелген ең жоғары және ең төмен концентрациялар), сәйкесінше, 47 (13-123) және 9.2 (4.4-18) мкг/л құрады.     

Пациенттердегі фармакокинетикалық/фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер   

Қан плазмасындағы ривароксабан концентрациясы және бірнеше ФД көрсеткіштерінің (Ха факторын тежеу, протромбинді уақыт (ПУ), белсендірілген ішінара  тромбопластинді уақыт (БІТУ), Heptest) арасындағы фармакокинетика және фармакодинамикалық өзара байланысының бағасын тәулігіне 2 рет 5–30 мг дозаның кең диапазонында тағайындалудан кейін бағалау жүргізілді. Ривароксабан концентрациясы мен Ха факторы белсенділігі арасындағы байланыс ең жақсы түрде Емакс моделімен сипатталады.

ПУ қатысты кесінділердің сызықтық моделі деректерді жақсы дәрежеде сипаттайды. ПУ анықтау үшін пайдаланылатын реагентке байланысты қисықтың ауытқуы елеулі айырмашылықта болады. Neoplastin PT реагентін пайдалануда бастапқы ПУ 13 секундқа жуықты құрады, ал ауытқуы 3-4 секунд/(100 мкг л) құрады.

Фармакодинамикасы 

Әсер ету механизмі

Ривароксабан – пероральді түрде қабылданғанда биожетімділігі жоғары болатын Ха фактордың жоғары селективті тежегіші.   

Xа факторды тежеу қанның ұю каскадының ішкі және сыртқы жолдарын үзеді, бұл тромбиннің пайда болуының, сонымен қатар тромбтардың түзілуінің басылуына әкеледі.Ривароксабан тромбинді тежемейді (белсендірілген II фактор) және тромбоциттерге әсеретпейді.

Фармакодинамикалық әсерлері

Адамда Ха фактор белсенділігінің дозаға байланысты тежелуі байқалады. Neoplastin®реагентін пайдаланғанда Ривароксабан плазмада концентрациялармен тығыз өзара байланысты болатын протромбин уақытына дозаға байланысты ықпалын тигізеді. Басқа реагенттерді пайдаланғанда нәтижелердің айырмашылықтары болуы мүмкін. 

Протромбин уақытын (ПУ) секундпен белгілеген жөн, өйткені ХҚҚ       (халықаралық қалыптасқан қатынас) тек кумариндер үшін калибрленген және валидацияланған және басқа антикоагулянттар үшін қолданылмауы мүмкін. 

Ривароксабан препаратымен емдеу кезеңінде қанның ұю параметрлеріне дағдылы мониторинг жүргізу қажет емес. Алайда клиникалық қолдану кезінде ривароксабан деңгейі Ха факторға қарсы белсенділігіне калибрленген сандық тест көмегімен анықталуы мүмкін.

Қолданылуы

- кардиоспецификалық биомаркерлерінің жоғарылауымен жүрген, жедел коронарлық синдромнан (ЖКС) кейінгі пациенттерде жүрек-қан тамырлары себепті, миокард инфаркті және тромбоз стенті салдарынан болатын өлім жағдайының профилактикасында ацетилсалицил қышқылымен немесе ацетилсалицил қышқылымен және тиенопиридиндермен – клопидогрелмен немесе тиклопидинмен біріктірілімде емдеу.

- инсульт, миокард инфарктісін және жүрек-қан тамырлары себепті салдарынан болатын өлім жағдайының, сондай-ақ жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) немесе шеткері артериялардың аурулары (ШАА) бар пациенттердегі жалпы өлім жағдайының және аяқ-қолдың жедел ишемиясының профилактикасында ацетилсалицил қышқылымен біріктірілімде емдеу.

Қолдану тәсілі және дозалары

Қолдану тәсілі

Ішке қабылдауға арналған

Ксарелто® препаратын тамақ ішуге қарамай қабылдай беруге болады.

Ксарелто® таблеткаларын аз дозасын қабылдау мақсатында бөлуге болмайды.

Таблетканы тұтастай жұта алмайтын пациенттер үшін Ксарелтоâ таблеткасын ұсақтап және сумен немесе, тура пайдаланар алдында алма езбесі сияқты жеңіл тамақпен араластырып және пероральді түрде қабылдауға болады. 

Ксарелтоâ үгітілген таблеткасын асқазан зонды арқылы енгізуге болады. Ксарелтоâпрепаратын қолданар алдында зондтың асқазанда екендігін нақтылап алған жөн. Үгітілген таблетканы аздаған су мөлшерімен асқазан зонды арқылы енгізген жөн, содан кейін оны сумен жуып-шаю қажет.

Препараттың ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет Ксарелтоâ 2,5 мг препаратының 1 таблеткасын құрайды. 

Дозалануы

Ересек пациенттердегі жедел коронарлық синдромнан (ЖКС) кейінгі атеротромбоздық оқиғалардың профилактикасы

Тәулігіне 2 рет Ксарелтоâ 2,5 мг препаратын қабылдайтын пациенттерге сондай-ақ тәуліктік 75-100 мг доза  ацетилсалицил қышқылымен бірге немесе тәуліктік 75-100 мг доза   ацетилсалицил қышқылын тәуліктік 75 мг доза клопидогрелмен немесе стандартты тәуліктік доза тиклопидинмен біріктіріп қабылдағаны жөн. 

Жүргізілген емге ишемиялық оқиғалар мен қан кетулердің даму қауіптері арасындағы теңгерімге көзқарас тұрғысынан әрбір пациентте жекелей ретпен баға берген жөн. Емдеу жекелей ретте 12 айдан астам кезеңге созылуы тиіс, өйткені 24 айға дейін қолдану тәжірибесі шектеулі.    

Ксарелтоâ 2,5 мг  препаратымен емдеу реваскуляризация бойынша емшараны қоса, ЖКС-пен байланысты жағдайлар тұрақтанғаннан кейін мүмкіндігінше ертерек басталуы тиіс. Ксарелто® препаратын қабылдауды пациент ауруханаға түскеннен кейін кем дегенде 24 сағаттан соң және парентеральді антикоагулянттармен емдеу, әдеттегідей, тоқтатылған кезде бастаған жөн. 

Жүректің ишемиялық ауруы (ЖИА) немесе шеткері артериялардың симптомдық аурулары (ШАА)бар ересек пациенттердегі  атеротромбоздық оқиғалардың профилактикасы

Тәулігіне 2 рет Ксарелтоâ 2,5 мг қабылдайтын пациенттерге сондай-ақ тәулігіне 75-100 мг дозада ацетилсалицил қышқылын тәуліктік дозада қабылдау керек.

Әр пациентте жүргізілетін емді ұдайы әр пациентте ишемиялық оқиғалар дамуының және қан кетулер қаупінің арасындағы теңгерім тұрғысынан жеке түрде бағалау керек.

Қосарлы антитромбоцитарлық емді талап ететін жедел тромбоздық құбылыстары немесе тамырлық араласулар қажеттігі бар пациенттерде тромбоздық құбылыстың типіне қарай Ксарелто® 2,5 мг препаратын күніне екі рет  қабылдауды немесе  сондай-ақ антитромбоцитарлық ем түріне қарай емшараларды жалғастырудың қажеттігін бағалау керек. 

Ксарелто® 2,5 мг препаратының күніне екі рет ацетилсалицил қышқылымен және клопидогрелмен немесе тиклопидинмен біріктірілімде қабылдағандағы қауіпсіздігі мен тиімділігі тек жуырда ЖКС өткерген пациенттерде ғана зерттелген. Ксарелто® 2,5 мгпрепаратын күніне екі рет қабылдаумен қосарлы антитромбоцитарлық емді біріктірілімде қолдану ЖИА немесе ШАА  бар пациенттерде зерттелмеген. 

ЖИА немесе ШАА диагностикаланған пациенттерде Ксарелто® 2,5 мг препаратымен күніне екі рет 75-100 мг ацетилсалицил қышқылымен күніне бір рет біріктірілімдегі ем кез келген уақытта басталуы мүмкін.

Доза қабылдауды өткізіп алғандағы әрекеттер 

Таблетканы қабылдауды өткізіп алған жағдайда Ксарелто® 2.5 мг препаратынын ұсынылған дозасын жүйелі қабылдауды келесі жоспарлы қабылдау кезінде жалғастыру қажет. Дозаны өткізіп алған жағдайда екі еселенген дозаны қабылдауға болмайды.   

K дәрумені антагонистерінен (КДА) Ксарелто® препаратына ауысу

Пациенттер КДА-дан Ксарелто® препаратына ауысқан кезде Ксарелто® препаратын қабылдаудан кейін ХҚҚ мәндері жалған жоғары болуы мүмкін. ХҚҚ Ксарелто®препаратының белсенділігін анықтауға жарамайды және сондықтан осы мақсатта пайдаланылмауы тиіс. 

Ксарелто® препаратынан К дәруменінің антагонистеріне (КДА) ауысу

Ксарелто® препаратынан КДА-ға ауысқан кезде антикоагулянтты әсер жеткіліксіз болуы мүмкін. Осыған байланысты, антикоагулянт сияқты ауысу кезінде үздіксіз жеткілікті антикоагулянттық әсерді қамтамасыз ету қажет. Ксарелто® препараты ХҚҚ-ның жоғарылауына мүмкіндік беруі мүмкін екендігін атап өткен жөн. Ксарелто® препаратынан КДА-ға ауысқан кезде, Ксарелто® препаратын КДА-мен бір мезгілде ХҚҚ ≥2,0 көрсеткішіне жеткенге дейін қабылдаған жөн. Ауысу кезеңінің алғашқы екі күні ішінде КДА-ның стандартты бастапқы дозасын қолданған жөн, әрі қарай ХҚҚ анықталуы негізінде КДА дозаларын тағайындауға ұласады. Ксарелто® мен КДА-ны бір мезгілде қабылдау кезінде ХҚҚ-ны бұған дейінгі дозаны қабылдағаннан кейін кем дегенде 24 сағаттан соң және Ксарелто® препаратының келесі дозаларын қабылдау алдында анықтау керек. Ксарелто® препаратын қолдануды тоқтатқаннан кейін ХҚҚ-ны сенімді түрде анықтауды препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін ең кемінде 24 сағаттан соң жүргізуге болады.  

Парентеральді антикоагулянттардан Ксарелто® препаратына ауысу

Парентеральді антикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттерде парентеральдіантикоагулянтты тоқтатқан жөн, Ксарелто® препаратын парентеральді препаратты (мысалы, төмен молекулалы гепаринді) жоспарлы келесі енгізуден 0-2 сағат бұрын немесепарентеральді препаратты үздіксіз енгізуді (мысалы, фракцияланбаған гепаринді вена ішіне енгізу) тоқтатқан сәтте қабылдау керек.  

Ксарелто® препаратынан парентеральді антикоагулянттарға ауысу 

Ксарелто® препаратын тоқтатқан және парентеральді антикоагулянттың алғашқы дозасын Ксарелто® препаратының келесі дозасы қабылдануы тиіс сәтте енгізген жөн.

Пациенттердің жекелеген популяциялары бойынша қосымша ақпарат  

Бүйректің жеткіліксіздігі

Ксарелтоâ препаратын бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) науқастарда қолдану жөніндегі шектеулі клиникалық деректер плазмадағы ривароксабан деңгейінің едәуір жоғарылағанын көрсетеді. Осыған байланысты Ксарелто®препаратын науқастардың осы тобында сақтықпен қолдану қажет.  Ксарелтоâ препаратын қолдану креатинин клиренсі <15 мл/мин болатын науқастарға ұсынылмайды. 

Бүйректің жеңіл жеткіліксіздігі бар, креатинин клиренсі 50-80 мл/мин немесе бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар, креатинин клиренсі 30-49 мл/мин болатын науқастарда Ксарелтоâ препаратының дозасын түзету қажет етілмейді.  

Бауыр жеткіліксіздігі

Ксарелтоâ препаратын, Чайлд-Пью жіктеуі бойынша В және С класына жататын бауыр циррозын қоса, коагулопатиямен және клиникалық тұрғыдан қан кету қаупімен қатар жүретін бауыр аурулары бар науқастарда қолдануға болмайды.    

Егде жастағы пациенттер

Дозаны түзетуді қажет етпейді. Пациент жасы ұлғайған сайын қан кету қаупі артады. 

Дене салмағы

Дозаны түзетуді қажет етпейді. 

Жынысы

Дозаны түзетуді қажет етпейді. 

Балалар мен жасөспірімдер

18 жасқа толмаған балалар мен жасөспірімдерде Ксарелто® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Қолжетімді деректер жоқ. Сондықтан Ксарелто® 18 жасқа толмаған балалар мен жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды. 

Жағымсыз әсерлері

Ксарелто® пайдаланған кезде тіркелген жағымсыз реакциялардың жиілігі жөнінде жалпы жиынтықталған деректер төменде ағзалар жүйесінің  кластары (MedDRA) және жиілігі бойынша берілген. 

Жиі (≥1/100- <1/10 дейін):

- анемия (тиісті зертханалық параметрлерді қоса)

- бас айналу, бас ауыру

- көзге қан құйылу (конъюнктиваға қан құйылуды қоса)

- артериялық гипотензия, гематома

- мұрыннан қан кету, қан түкіру  

- қызыл иектен қан кету, асқазан-ішектен қан кету (ректальді қан кетуді қоса), асқазан-ішек жолы аймағы және абдоминальді аймақ тұсының ауыруы, диспепсия, жүрек айнуы, іш қатуА, диарея, құсу А

- қышыну (жиі емес жайылған қышыну жағдайларын қоса), бөртпе, экхимоздар, тері және теріастылық қан құйылулар 

- аяқ-қолдың ауыруы А

- урогенитальді жолдан қан кету (соның ішінде гематурия және меноррагияB), бүйрек жеткіліксіздігі (соның ішінде қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы) А

- қызба А, шеткері ісінулер, жалпы жағдайының нашарлауы (қажуды және астенияны қоса)

- трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы 

- жүргізілген емшарадан кейін қан құйылу (соның ішінде операциядан кейінгі анемия және жаралардан қан кету), қанталау, жарадан бөлінділердің бөлінуі А

Жиі емес ( ≥1/1000-нан <1/100 дейін):

- тромбоцитоз (соның ішінде тромбоциттер санының жоғарылауы) А

- тромбоцитопения 

- аллергиялық реакция, аллергиялық дерматит, ангионевроздық ісіну және аллергиялық ісіну

- миішілік және бассүйекішілік қан құйылулар, естен тану 

- тахикардия 

- ауыздың кеберсуі

- бауыр функциясының бұзылуы, қанда билирубин, сілтілік фосфатаза А, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ А) деңгейлерінің жоғарылауы  

- есекжем

- гемартроз

- өзін нашар сезіну, соның ішінде дімкәстік 

- лактатдегидрогеназа (ЛДГ)А, липазаА, амилазаА деңгейлерінің жоғарылауы  

 Сирек ( ≥1/10000-нан <1/1000 дейін)

- сарғаю, конъюгацияланған билирубин деңгейінің жоғарылауы (аланинтрасферазаның жоғарылауымен қатар жүретін немесе онсыз), холестаз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымдануды қоса 

- бұлшықеттерге қан құйылу

- жергілікті ісіну А

- қантамырлық жалған аневризма (жедел коронарлы синдромнан кейін пациенттердегі атеротромбоздық оқиғалардың профилактикасында «жиі емес» түрде байқалды (коронарлы қантамырларға тері арқылы араласымнан кейін)) 

Өте сирек ( <1/10000):

- анафилаксиялық шокты қоса, анафилаксиялық реакциялар

-                  Стивенс-Джонсон синдромы/уытты эпидермальды некролиз, DRESS-синдромы  

Жиілігі белгісіз (қолда бар деректер бойынша жиілігін анықтау мүмкіндігі жоқ):

- қан кетулер салдарынан компартмент-синдром  

 - гипоперфузияның дамуы үшін жеткілікті қан кетулер салдарынан бүйрек жеткіліксіздігі/ жедел бүйрек жеткіліксіздігі    

А ересек пациенттерде тізе немесе ұршық буындарын эндопротездеуден кейін ВТЭ профилактикасын жүргізгенде  байқалды  

B <55 жастағы әйелдерде ТВТ, ӨАТЭ емдегенде және олардың қайталануының профилактикасында «өте жиі» ретінде байқалды 

Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы 

Фармакологиялық әсер ету механизмін ескеріп, Ксарелтоны® қолдану кез келген ағзалардан және тіндерден жасырын немесе айқын қан кету қаупінің жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін, бұл постгеморрагиялық анемияға әкеп соғуы мүмкін. Белгілері, симптомдары және ауырлығы (өліммен аяқталуын қоса) орнығуына және ауырлық дәрежесіне немесе қан кетудің көлеміне және/немесе анемияға байланысты ауытқып отырады.

Шырышты қабықтардан қан кетулер (мысалы, мұрыннан, қызыл иектен, асқазан-ішектен, патологиялық вагинальді және етеккірлік қан кетуінің ұлғаюын қоса, несеп-жыныс жолынан) және анемия, K дәрумені антагонистерімен (КДА) емдеумен салыстырғанда, Ксарелтомен® ұзақ емдегенде жиі байқалды. Демек, талапқа сай клиникалық тексеруге қосымша, қажет болған кезде, жасырын қан кетулерді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейлерін зертханалық анықтаудың және айқын қан кетудің клиникалық маңыздылығының мөлшерлік бағалауының маңызы болуы мүмкін.

Қан кетудің даму қаупі, мысалы, бақыланбайтын ауыр артериялық гипертензиясы бар және/немесе гемостазға ықпалын тигізетін препараттармен қатар ем қабылдап жүрген пациенттердің кейбір топтарында жоғарылауы мүмкін. Етеккірлік қан кетулер ұзағырақ және қарқынды болуы мүмкін. Геморрагиялық асқынулар әлсіздікпен, бозарумен, бас айналумен, бас ауырумен, түсініксіз ісінумен, ентігумен немесе түсініксіз шок жағдайымен көрініс беруі мүмкін. Кейбір жағдайларда анемия салдарынан кеуденің ауыруы немесе стенокардия сияқты миокард ишемиясының симптомдары байқалды. 

Ксарелтоны® қолданған кезде ауыр қан кетулер салдарынан компартмент-синдром және гипоперфузия нәтижесінде бүйрек жеткіліксіздігі сияқты белгілі асқынулар да тіркелді.  Сондықтан антикоагулянттарды қабылдап жүрген кез келген пациенттің жағдайына баға бергенде қан құйылуы мүмкін екенін қарастырған жөн.  

Күдікті жағымсыз реакциялар туралы хабарлау

Дәрілік препаратты тіркеуден кейінгі күдікті реакциялар туралы есеп маңызды. Бұл дәрілік препаратты қолдану / қауіп тепе-теңдігін тұрақты мониторингтеуді қамтамасыз етеді.

Барлық күдікті қолайсыз реакцияларды Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігінің Дәрілік заттарды, медициналық мақсаттағы бұйымдарды және медицина техникасын сараптау ұлттық орталығының ұсыныстарына сәйкес Орталық порталында орналастырылған  http://www.dari.kz эл. мекен-жайы бойынша хабарлау керек.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- ривароксабанға немесе препараттың қосымша заттарына жоғары сезімталдық 

- белсенді клиникалық тұрғыдан маңызды қан кету 

- бұрыннан бар немесе жақында орын алған асқазан-ішек жолының ойық жарасы сияқты көлемді қан кету қаупінің маңызды факторы деп саналатын  бұзылыстар немесе жағдайлар, қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа түзілімдердің болуы, ми немесе жұлынның жақында алған жарақаты, миға немесе жұлынға немесе көзге хирургиялық араласым, жақында орын алған бас сүйекішілік қан құйылу, өңеш веналарының варикозды кеңеюінің диагностикалануы немесе оған күдіктену, артериовенозды аномалияның дамуы, қантамырлық аневризмдер немесе жұлын немесе мидың ірі қантамырларының патологиясы.

- фракцияланбаған гепарин (ФБГ), төмен молекулалы гепариндер (эноксапарин, далтепарин және т.б.), гепарин туындылары (фондапаринукс және т.б.), пероральді антикоагулянттар (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан және т.б.) сияқты басқа кез келген антикоагулянттармен қатар емдеу, басқа антикоагулянтқа ауысудың ерекше жағдайларын қоспағанда немесе ФБГ орталық веноздық немесе артериялық катетердің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозаларда енгізіледі. 

- инсультті немесе транзиторлы ишемиялық шабуылды бастан кешкен пациенттерде ЖКС-қа қатар жүргізілетін антитромбоцитарлық ем

- ай ішінде геморрагиялық немесе лакунарлық инсульт, сондай-ақ кез келген инсульт өткерген пациенттерде ЖИА/ШАА ацетилсалицил қышқылымен қатарлас емдеу

-Чайлд-Пью бойынша В және С класына жататын бауыр циррозы бар пациенттерді қоса, клиникалық тұрғыдан маңызды қан кетулердің даму қаупімен байланысты коагулопатиямен қатар жүретін бауыр ауруы

- жүктілік және емшек емізу кезеңі  

-  тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясымен тұлғаларға

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

CYP3A4 және гликопротеин Р тежегіштерімен өзара әрекеттесуі 

Ксарелтоâ препаратын және кетоконазолды (тәулігіне 1 рет 400 мг) немесе ритонавирді (тәулігіне екі рет 600 мг) бірге қолдану, қан кетулердің даму қаупінің жоғарылауына әкеп соғуға қабілетті препараттардың фармакодинамикалық әсерлерінің маңызды күшеюімен қатар жүретін, Ксарелтоâ препаратының орташа тепе-теңдік AUC мәнінің 2,6/2,5 есе жоғарылауына және  Ксарелто® препаратының орташа Смакс мәнінің 1,7/1,6 есе артуына әкелді. Демек, Ксарелто® препаратын қолдану кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол сияқты зеңге қарсы азолды препараттармен немесе АИТВ протеаза тежегіштерімен жүйелік ем қабылдап жүрген пациенттерге ұсынылмайды. Бұл заттар CYP3A4 және Р гликопротеиннің күшті тежегіштері болып табылады.

Ривароксабанның шығарылу жолдарының біреуін ғана күшті бәсеңдететін дәрілік заттар – CYP3A4 немесе Р гликопротеиннің қатысуымен – плазмадағы ривароксабанның концентрациясын аз дәрежеде арттыратын болады деп күтіледі. 

Мысалға, CYP3A4 күшті тежегіші және Р гликопротеиннің орташа тежегіші деп саналатын кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг) ривароксабанның орташа AUC мәнін 1,5 есеге және Смакс. мәнін 1,4 есеге арттырды.   Пациенттердің көпшілігінде кларитромицинмен өзара әрекеттесуі клиникалық елеулі болмауы ықтимал, бірақ жоғары қаупі бар пациенттерде потенциалды елеулі болуы мүмкін (бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

CYP3A4 және Р гликопротеинді орташа басатын эритромицин (тәулігіне 3 рет 500 мг) ривароксабанның орташа AUC және Смакс мәндерін 1,3 есе арттырды. Пациенттердің көпшілігінде эритромицинмен өзара әрекеттесуі клиникалық елеулі болмауы ықтимал, бірақ жоғары қаупі бар пациенттерде потенциалды елеулі болуы мүмкін.   

Бүйректің жеңіл жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицинді (тәулігіне үш рет 500 мг) қабылдау, бүйрек функциясы қалыпты адамдармен салыстырғанда, ривароксабанның орташа AUC мәнінің 1,8 есе және Смакс. мәнінің 1,6 есе жоғарылауына әкелді. Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицинді қолдану, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, орташа AUC мәнін 2,0 есе және Смакс мәнін 1,6 есе арттырды. Эритромициннің әсері бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің ықпалын толықтырады.   

CYP3A4 орташа тежегіші деп саналатын флуконазол (тәулігіне бір рет 400 мг) ривароксабанның орташа AUC мәнінің 1,4 есеге және орташа Cmax мәнінің 1,3 есеге артуына әкеледі.  

Пациенттердің көпшілігінде флуконазолмен өзара әрекеттесуі клиникалық елеулі болмауы ықтимал, бірақ жоғары қаупі бар пациенттерде потенциалды елеулі болуы мүмкін (бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Дронедаронды қолдану жөнінде қолда бар клиникалық деректер шектеулі, сондықтан оны Ксарелто® препаратымен бірге қолдануға жол бермеген жөн. 

Антикоагулянттармен өзара әрекеттесуі

Эноксапаринді (бір реттік 40 мг доза) және Ксарелто® препаратын (бір реттік 10 мг доза) біріктіріп қолданғаннан кейін Ха факторға қарсы әсердің күшейгені байқалды, бұл қанның ұюына (протромбин уақыты, БІТУ) тестілердің қосымша өзгерулерімен қатар жүрген жоқ. Эноксапарин ривароксабанның фармакокинетикасына ықпалын тигізген жоқ. 

Қан кетулер қаупінің жоғарылауымен байланысты пациенттерге Ксарелто® препаратын басқа антикоагулянттармен бірге қолданғанда сақтық танытқан жөн.

ҚҚСД/тромбоциттер агрегациясының тежегіштерімен өзара әрекеттесуі 

Ксарелто® 15 мг препаратын және напроксенді 500 мг дозада бірге тағайындағаннан кейінқан кету уақытының клиникалық тұрғыдан маңызды ұзаруы байқалған жоқ. Дегенмен, жекелеген адамдарда айқынырақ фармакодинамикалық жауап болуы мүмкін.  

Ксарелто® препараты мен ацетилсалицил қышқылын 500 мг дозада бірге қолданғанда клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. 

Ксарелто® 15 мг препараты мен клопидогрел (екпінді доза 300 мг, кейіннен демеуші 75 мг дозаны тағайындауға ұласады) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ, алайда кейбір пациенттерде тромбоциттер агрегациясымен және Р-селектин деңгейімен  немесе GPIIb/IIIa-ға рецепторлар деңгейімен өзара байланыспайтын қан кетулер уақытының маңызды артуы байқалды.

ҚҚСД (ацетилсалицил қышқылын қоса) және тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін бір мезгілде тағайындағанда сақтық танытқан жөн, өйткені осы препараттар, әдеттегідей, қан кетулер қаупін арттырады. 

Серотонин/серотонин-норэпинефринді кері қармайтын селективті тежегіші (СКҚСТ/СНКҚСТ)

Басқа антикоагулянттар жағдайындағы сияқты, науқастарда тромбоциттерге әсер етуіне байланысты СКҚСТ немесе СНКҚСТ -мен бірге қолданылған жағдайда қан кету қаупі жоғары болуы ықтимал. Ривароксабанның клиникалық бағдарламасында бір мезгілде қолданғанда барлық емдеу топтарында көп мөлшерде немесе көп мөлшерде емес, клиникалық маңызды қан кетулердің өте жоғары жиілігі анықталды.

Варфарин

Пациенттердің К дәруменінің антагонисі варфариннен (ХҚҚ 2,0-ден 3,0 дейін) Ксарелто®(20 мг) препаратына немесе Ксарелто® (20 мг) препаратынан варфаринге ауысуы протромбин уақытын/ХҚҚ (Неопластин реагенті) үлкен дәрежеде арттырды, осыған қарағанда әсерлерінің жай жиынтығын күтуге де болар еді (ХҚҚ жекелеген мәндері 12-ге жетуі мүмкін), ал осы кезде БІТУ-ге ықпалы, Ха фактор белсенділігінің басылуы және тромбиннің эндогенді потенциалы аддитивті болды. 

Осындай ауысу кезеңінде варфарин ықпалын тигізбейтін қажетті тестілер ретінде ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда Ха факторға қарсы белсенділікті анықтауды, PiCT және HepTest® пайдалануға болады. 

Варфаринді тоқтатқаннан кейін 4-күннен бастап талдамалардың барлық нәтижелері (соның ішінде ПУ, БІТУ, Ха фактор белсенділігінің тежелуі және ТЭП (тромбиннің эндогенді потенциалы)) тек Ксарелто® препаратының әсерін ғана көрсетеді.

Ауысу кезеңінде варфариннің фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда C0 ривароксабан аясында (Ксарелто® препаратының бұның алдындағы дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң) ХҚҚ анықтауды пайдалануға болады, өйткені осы кезде  ривароксабан осы тестіге өте аз ықпалын тигізеді.  

Варфарин мен Ксарелто® арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер білінген жоқ. 

CYP3A4 индукторлары

Ксарелто® препараты мен CYP3A4 күшті индукторы рифампицинді бірге тағайындау ривароксабанның орташа AUC мәнінің шамамен 50%-ға төмендеуіне және оның фармакодинамикалық әсерлерінің қатарласа азаюына әкелді. Ксарелто® препаратын CYP3A4 басқа күшті индукторларымен (мысалы, фенитоинмен, карбамазепинмен, фенобарбиталмен немесе шілтер жапырақты шайқураймен) бірге тағайындау сонымен қатар плазмадағы ривароксабан концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін.   

Сондықтан Ксарелто® препаратын CYP3A4 күшті индукторларымен пациенттегі тромбоздың белгілері мен симптомдары мұқият тексерілгенше, тағайындамаған жөн.    

Басқа қатар жүретін ем

Ривароксабан және мидазолам (CYP3A4 субстраты), дигоксин (Р гликопротеин субстраты) немесе аторвастатин (CYP3A4 және Р гликопротеин субстраты) немесе омепразол (протонды помпа тежегіші) арасында клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Ксарелто® препараты CYP3A4 сияқты CYP негізгі изоферменттерін тежемейді және ипндукцияламайды. Ксарелто® препаратының  тамақпен клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулері байқалған жоқ.    

Зертханалық параметрлер

Ксарелто® препараты қанның ұйығыштығы параметрлеріне (ПУ, БІТУ, HepTest), оның әсер ету механизмінің арқасында, ықпалын тигізеді деп күтіледі.  

Айрықша нұсқаулар

Сақтандыру және алдын ала ескерту шаралары 

ЖКС бар пациенттерде Ксарелтоâ 2,5 мг препаратының тиімділігі және қауіпсіздігі ацетилсалицил қышқылы немесе ацетилсалицил қышқылы плюс клопидогрел/тиклопидин сияқты антитромбоцитарлы  дәрілермен біріктіріп зерттелді. Прасугрел және тикагрелор сияқты антитромбоцитарлы дәрілермен бірге қолдану зерттелген жоқ, демек, ұсынылмайды.    

Ишемиялық оқиғалар дамуының қаупі жоғары ЖИА/ШАА бар пациенттерде Ксарелтоâ 2,5 мг тиімділігі мен қауіпсіздігі тек ацетилсалицил қышқылымен үйлесімде зерттелген.

Емдеудің бүкіл кезеңі бойына белгіленген антикоагулянтты іс-тәжірибе шегінде клиникалық бақылау жүргізу ұсынылады.   

Қан кетулер қаупі  

Басқа антикоагулянттарды қолданған кездегідей, Ксарелтоâ препаратын қабылдау аясында қан кетулер белгілерін анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау қажет. Ксарелтоâпрепаратын қан кетулер қаупі жоғарылаған пациенттерде сақтықпен пайдалану ұсынылады. Ауыр қан кетулер дамыған кезде Ксарелто® препаратын қабылдау тоқтатылуы тиіс. 

Шырышты қабықтардан қан кетулер (мысалы, мұрыннан, қызыл иектен, асқазан-ішек және несеп-жыныс жолынан қан кетулер) және анемия Ксарелто® препаратыменмонотерапияның немесе қосарлы антитромбоцитарлы емінің жоғары шегінде ұзақ емдеген кезде жиі байқалды. Демек, стандартты клиникалық бақылауға қосымша, және егер мақсатқа сай болса, жасырын қан кетулерді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейлерін зертханалық анықтау және айқын қан кетудің клиникалық маңыздылығының мөлшерлік бағалауының маңызы болуы мүмкін. Төменде сипатталған пациенттердің бірнеше қосалқы тобында қан кетулердің даму қаупі жоғары. Демек, Ксарелтоâпрепаратын қосарлы антитромбоцитарлы еммен біріктіріп қолданғанда қан кетулер қаупінің жоғарылағаны белгілі пациенттерде қан кетулер қаупі мен ишемиялық оқиғалардың профилактикасы бойынша артықшылықтары арасындағы теңгерім сақталуы тиіс. Бұдан басқа, бұл пациенттер емдеуді бастаған сәттен бастап қан кетулер және анемия белгілері мен симптомдарын дер