Депакин Хроно

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя 

Комитета контроля медицинской и 

фармацевтической деятельности

 Министерства здравоохранения

 Республики Казахстан

от «_         »                            201_             г.

№                                  

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Депакин® Хроно

Торговое название

Депакин® Хроно

Международное непатентованное название

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия, делимые, 300 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: натрия вальпроат              199.8 мг

                                     вальпроевая кислота 87.0 мг, (что соответствует 300

                                     мг натрия вальпроата

вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000, этилцеллюлоза, сахарин

натрия, кремния диоксид коллоидный.

состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), полиакрилатная дисперсия 30%.

Описание

Продолговатые  таблетки,             покрытые  пленочной  оболочкой  почти  белого цвета, с разделительной риской.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные.

Вальпроевая кислота. Код АТХ                      N03AG01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата в крови при пероральном приёме близка к 100%.

Препарат  распределяется  большей  частью  в  системный  кровоток  и  во

внеклеточную        жидкость.        Вальпроат        проникает  в          цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга.      Период полувыведения составляет 15 - 17 ч. Для терапевтического эффекта необходима минимальная концентрация всыворотке крови 40–50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40–100 мг/л. Если требуется  более  высокая  плазменная  концентрация,  необходимо  взвесить пользу и риск развития нежелательных эффектов, особенно, дозозависимых. Несмотря на это, при концентрации, сохраняющейся на уровнях выше 150 мг/л, дозу необходимо снизить. Устойчиваяконцентрация в плазме крови достигается за 3-4 дня. Связывание с белками крови является дозозависимым и   насыщаемым. Вальпроат     подвергается      метаболизму    глюкурон- конъюгацией         и                      бета-окислением,       затем выводится,   преимущественно с мочой. Может подвергаться диализу, однако, гемодиализ эффективен только в  отношении  свободной  фракции  вальпроата  в  крови  (примерно  10%). Вальпроат не индуцирует ферменты, вовлечённыев метаболическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептических средств он неускоряет ни свою собственную деградацию, ни таковую других веществ, таких как эстроген-прогестагены и пероральныеантикоагулянты. При сравнении с гастрорезистентной лекарственной формой вальпроата, для лекарственной формыпролонгированного высвобождения при тех же самых дозах  характерно   исчезновение  периода  запаздывания  при  всасывании, пролонгированное  всасывание,  идентичная  биодоступность,  более  низкие общая максимальнаяконцентрация и плазменная концентрация свободного вещества (Сmах  ниже, примерно, на 25% с относительностабильным плато через 4–14 часов после введения); этот эффект «сглаживания максимума» обеспечивает более               постоянную            и    более     равномерно           распределённую концентрацию  вальпроевой  кислоты  на  протяжении  24-часового  периода: после введения одной и той же дозы дважды в день амплитуда колебаний плазменных  концентраций  снижается  наполовину,  линейная  зависимость между дозой и плазменной концентрацией (общей и свободноговещества) более выражена.

Фармакодинамика

Депакин® Хроно  действует  преимущественно                 на  центральную  нервную

систему.  Противосудорожное  действие  Депакина® Хроно  проявляется  в

отношении       разнообразных        типов     судорожных       припадков      эпилепсии      у человека.

Депакин® Хроно  обладает  двумя  типами  противосудорожного  действия:

первый     тип     является      непосредственным         фармакологическим         эффектом, связанным с концентрациямиДепакина®  Хроно в плазме и тканях головного

мозга, второй тип действия непрямой и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головногомозга, либо же с изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признаннаягипотеза связана с уровнем гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который повышается после применения Депакина® Хроно.

Депакин® Хроно  снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением ее медленно-волнового компонента.

Показания к применению

-     лечение эпилепсии  у взрослых  и  детей  в качестве монотерапии или   в

комбинации с другими антиэпилептическими средствами как при генерализованных припадках (клонические, тонические,тоно-клонические, абсанс, миоклонические и атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии(фокальные припадки с вторичной генерализацией или без неё)

-         лечение у взрослых маниакального синдрома при биполярных расстройствах и профилактика рецидивов,маниакальные эпизоды при которых поддавались лечению Депакином Хроно.

Способ применения и дозы

Депакин® Хроно представляет собой лекарственную форму с пролонгированным    высвобождением    Депакина,    которая    приводит    к

снижению пиковых концентраций действующего вещества в плазме и обеспечивает более равномерные концентрации втечение суток.

Учитывая дозировку данного лекарственного препарата, он предназначен только для взрослых и детей весом более 17 кг.

Данная лекарственная форма не подходит для детей младше 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Для детей в возрасте младше 11 лет из пероральных лекарственных форм подходят сироп, пероральный раствор игранулы с пролонгированным высвобождением.

Дозировка

Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до оптимальной дозы (см. ниже «Начало лечения»).

Средняя  суточная  доза  составляет  20  -  30  мг/кг.  Тем  не  менее,  если

эпилептические припадки не поддается контролю при таких дозах, их можно повышать, при этом пациенты должнынаходиться под тщательным контролем.

Для младенцев и детей обычная доза составляет 30 мг/кг в сутки. Для взрослых обычная доза составляет 20-30 мг/кг всутки. Для пожилых пациентов дозу следует устанавливать, учитывая контроль эпилептических

припадков.

Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного; тем не менее, следует принимать вовнимание значительную межиндивидуальную чувствительность к вальпроату.

Четкая взаимосвязь между суточной дозой, концентрациями препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектомустановлена не была: дозировка  определяется,  главным  образом,  на  основе  ответа  пациента  на

лечение.

Определение уровней вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, еслиэпилептические припадки не поддаются контролю или есть подозрение на побочные эффекты. Эффективныйтерапевтический диапазон обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Способ применения

Для приема внутрь.

Данный лекарственный препарат принимается каждый день в виде 1 или 2 разделенных доз, предпочтительно во время еды.

При хорошо контролируемой эпилепсии возможно применение в качестве однократной суточной дозы.

Таблетки следует проглатывать целиком, не дробя и не разжевывая.

Начало лечения

-   пациентам, у которых соответствующий контроль достигается при помощи лекарственных форм с быстрымвысвобождением Депакина, рекомендуется поддерживать суточную дозу при переходе на Депакин® Хроно

-            если пациент уже проходит лечение и принимает прочие противоэпилептические препараты, лечениеДепакином® Хроно следует вводить постепенно для достижения оптимальной дозы примерно в  течение

2         недель,   после   чего,   при   необходимости,   сопутствующие   лечение

сокращается, основываясь на эффективности лечения

-          для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозировку следует увеличивать поэтапночерез 2-3 дня с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение одной недели

-   при необходимости следует постепенно начать комбинированную терапию с другими   противоэпилептическими                                    средствами        (см.      «Лекарственные

взаимодействия»).

Побочные действия

Очень часто

-   тремор

-   тошнота

Часто

-       сонливость,  экстрапирамидальные  расстройства,  ступор**,  седативные расстройства, судороги**, расстройствапамяти, головная боль, нистагм

-   потеря слуха

-   рвота

-    нарушения со стороны десен (в основном гиперплазия десен), стоматит в эпигастральной области

-    диарея, которая может возникнуть в начале лечения, но, как правило, при продолжительном приеме исчезает черезнесколько дней

-   временное и/или дозозависимое выпадение волос

-   гипонатриемия

-   кровотечение

-     повышение массы тела*. Ввиду того, что повышение веса представляет собой фактор риска развития синдромаполикистоза яичников, вес пациента должен тщательно контролироваться (см. «Особые указания»)

-      анемия, дозозависимая тромбоцитопения, которая, в целом, выявляется систематически и без каких-либо клиническихпоследствий.  Среди пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией, по возможности, учитывая количество тромбоцитов иконтроль течения заболевания, простое снижение дозировки данного лекарственного препарата обычно ведет кустранению тромбоцитопении

-            спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, ажитация, расстройство внимания

-   заболевание печени (см. «Особые указания»)

-   нарушение менструального цикла

Нечасто

-   лейкопения, панцитопения

-      кома**, энцефалопатия**, вялость**, обратимый синдром Паркинсона, атаксия, парестезия

-   экссудативный плеврит

-         панкреатит, возможно с летальным исходом, требующий раннего прекращения лечения

-   почечная недостаточность

-     ангиоэдема, кожные реакции, заболевания волос (например, аномальная структура волос, изменение цвета волос,аномальный рост волос)

-   летаргия**

-   ангионевротический отёк

-    синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне,андрогенная алопеция и/или увеличение уровня андрогенов)

-   гипотермия, нетяжелая форма периферического отека

-   аменорея

-    при длительном лечении Депакином® Хроно, есть сообщения о снижении минеральной плотности кости, остеопении,остеопорозе и переломах. Механизм действия Депакина® Хроно на костный метаболизм неизвестен.

-   острая системная красная волчанка, острый некроз скелетных мышц

Редко

-           аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, анемия макроцитарная, макроцитоз

-    снижение по крайней мере одного коагуляционного фактора, аномальные результаты тестов коагуляции (например, повышение протромбинового времени, повышение активированного частичного тромбопластинового времени,  увеличение  тромбинового  времени,  повышение  INR),  дефицит

витамина В8 (биотина)/дефицит биотинидазы

-         когнитивные нарушения с бессимптомными и прогрессирующими проявлениями (которые могут прогрессировать дополной деменции), которые исчезают спустя несколько недель после прекращения лечения

-   энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит

-   гипотериоз

-       гипераммониемия (изолированная и умеренная гипераммониемия при отсутствии изменений показателейфункциональных проб печени и неврологических проявлений не требует отмены препарата)

-   миелодиспластический синдром

-        влияние      на     сперматогенез        (в     частности,       ограничение       подвижности сперматозоидов), поликистозяичников

-          токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, полимормная эритема, DRESS-синдром(лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными  проявлениями) или синдромлекарственной непереносимости

-     нарушение поведения, психомоторная гиперактивность, неспособность к обучению (в основном у детей)

*т.к. увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистозных яичников, вес пациента

должен быть тщательно проверен

**   иногда   ведут   к   преходящей   коме   (энцефалопатии),   изолированной   или   ассоциированной   с парадоксальным повышениемэпилептических  припадков, с регрессией при отмене лечения или снижении

дозы. Такие состояния зачастую появляются во время комбинированной терапии (особенно в комбинации с

фенобарбиталом или топираматом) или после внезапного повышения доз вальпроата.

Противопоказания

-     повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату,  вальпромиду

или к какому-либо из компонентов препарата в анамнезе

-   острый и хронический гепатит

-   случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в том числе, вызванные лекарственнымипрепаратами

-   печеночная  порфирия

-           митохондриальные           расстройства,         вызванные        мутациями         в      гене, кодирующем ферментмитохондриальной полимеразы

-   комбинированный прием с мефлохином

-   комбинированный прием со зверобоем

-   детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия Противопоказанные комбинации В комбинации смефлохином

Риск появления эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с повышенным метаболизмом вальпроевойкислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.

В комбинации со зверобоем

Риск          снижения           концентрации            в         плазме          и         эффективности противосудорожного средства.

Нерекомендуемые комбинации

В комбинации с ламотриджином

Более высокий риск увеличения токсичности на фоне приема ламотриджина, в особенности тяжелых кожных реакций(токсический эпидермальный некролиз).

Помимо этого, может произойти повышение концентраций ламотриджина в плазме (понижение степени печеночногометаболизма за счет вальпроата натрия).

В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить

тщательный клинический мониторинг.

В комбинации с пенемами

Риск появления эпилептических припадков на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме,которые могут остаться не выявленными.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

В комбинации с азтреонамом

Риск       появления         судорожных         припадков        в      результате         понижения концентраций вальпроевой  кислоты вплазме.

Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и возможная коррекция дозыпротивосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены.

В комбинации с карбамазепином

Повышение      концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками                             передозировки.Кроме  того,                     снижение               концентраций вальпроевой                             кислоты      в    плазме,      связанное      с    увеличением       печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина. Рекомендуется:         клиническое наблюдение,                           определение      концентраций

препаратов в плазме и коррекция обоих противосудорожных средств.

В комбинации с Фелбаматом

Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с понижением клиренса вальпроевой кислоты до 22% - 50%, сриском передозировки. Рекомендуется:                 клиническое наблюдение,                                     мониторинг          лабораторных параметров  и,  возможно,  коррекция  дозы  вальпроевой  кислоты  в  ходе лечения фелбаматом и после его отмены.Помимо этого, вальпроевая кислота

может привести к понижению среднего клиренса Фелбамата вплоть до 16%.  В комбинации с фенобарбиталом и, путем экстраполяции, примидоном Повышение        концентрации фенобарбитала                        в         плазме   с                      признаками передозировки,    ввиду   подавления                        печеночного           метаболизма,           который, зачастую,  отмечается       у          детей.                        Кроме               того,    снижение                   концентрации вальпроевой      кислоты         в                        плазме,                    связанное                 с       усилением          печеночного

метаболизма фенобарбиталом.

Клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным снижением дозыфенобарбитала при появлении признаков седации; особенно, проведение мониторинга плазменных концентраций обоих антиконвульсантов.

В комбинации с фенитоином (и путем экстрополяции фосфенитоином)

Изменение концентрации фенитоина в плазме. Помимо этого риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме,связанного с усилением печеночного метаболизма последней фенитоином.

Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций в плазме и, при необходимости, коррекция дозыобоих противосудорожных средств.

В комбинации с рифампицином

Риск появления судорожных припадков в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счетрифампицина.

Рекомендуется: клиническое наблюдение, контроль лабораторных параметров и, при необходимости, коррекция дозыпротивосудорожных средств во время лечения рифампицином и после его отмены.

В комбинации с топираматом

Риск развития гипераммониемии или энцефалопатии, обычно приписываемый вальпроевой кислоте, при одновременномприменении с топираматом.

Рекомендуется: усиленный клинический контроль в начале лечения и контроль лабораторных параметров при появлениисимптомов, указывающих на такой эффект.

В комбинации с зидовудином

Риск повышения частоты появления побочных эффектов зидовудина, особенно гематологических эффектов, на фонепонижения метаболизма зидовудина за счет вальпроевой кислоты.

Рекомендуется: регулярный мониторинг и контроль лабораторных показателей. Рекомендуется выполнять гемограммыдля выявления анемии во время первых двух месяцев комбинированного лечения.

Комбинации, которые следует принять во внимание

В комбинации с нимодипином (перорально, и, по экстраполяции, в виде инъекции)

Риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме (уменьшениеметаболизма  вальпроевой кислотой).

Прочие формы взаимодействия

В комбинации с пероральными контрацептивами

Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом, он не снижает эффективность эстроген-прогестероновойгормональной контрацепции у женщин.

Особые указания

Предупреждение:

Для  девочек-подростков,  женщин  детородного  возраста  и  беременных

женщин

Вальпроат не должен назначаться девочкам-подросткам, женщинам детородного   возраста   и   беременным   женщинам   в   связи с высокой

тератогенностью, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или плохопереносятся пациентом. Польза-риск должны быть тщательно пересмотрены в ходе лечения пациенток в период половогосозревания и в срочном порядке, если женщина детородного возраста, проходящая лечение Депакином® Хроно, планирует беременность или уже забеременела.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и должны бытьпроинформированы о риске и пользе применения Депакина® Хроно при беременности.

Лечащий врач при назначении препарата должен гарантировать, что пациентка получает полную информацию о рисках.Пациенты должны быть обеспечены соответствующими материалами, такими как информационные

брошюры для пациентов для полной информации о рисках.

Лечащий врач, прежде чем начинать лечение, должен убедиться в том, что пациент надлежащим образом заполнил иподписал бланк договора о лечении.

Доктор, который назначает препарат (лечащий врач), должен убедиться, что пациент понимает:

-         характер   и   величину   рисков   воздействия   вальпроата  во  время

беременности, в частности, тератогенность и нервные расстройства

-   необходимость использования эффективной контрацепции

-   необходимость регулярного пересмотра плана лечения

-      необходимость срочной консультации с врачом в случае планируемой беременности или возможно наступившей беременности

Женщины, планирующие беременность, должны предпринять все усилия для

перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия, если это возможно. Терапия вальпроатом может бытьпродолжена только после переоценки пользы и рисков лечения пациентов с  помощью  врача, имеющего опыт в лечении эпилепсии.

Введение противоэпилептического средства может, в редких случаях, сопровождаться повышением числа эпилептическихприпадков или появлением нового типа эпилептического припадка у пациентов, независимо от спонтанных флуктуаций,отмечаемых при некоторых типах эпилепсии. Что касается вальпроата, то это преимущественно вносит изменения в сопутствующее противоэпилептическое лечение или фармакокинетическое взаимодействие (см. «Лекарственныевзаимодействия»), токсичность (заболевание   печени   или   энцефалопатия   –   см.   «Особые   указания»   и

«Побочные действия») или передозировку. Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется ввальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самуютрансформацию, в целях избежания передозировки  вальпроевой кислотой (например: дивальпроат, вальпромид).

Заболевание печени

Условия появления

В редких случаях сообщается о заболеваниях печени с тяжелым или иногда с летальным исходом.

Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с эпилепсией тяжелой степени, особенно эпилепсией,связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими илидегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и

постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдаются в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Ранняя диагностика преимущественно основывается на результатах клинического   обследования.   В   частности,   должны   быть   приняты   во

внимание два типа манифестации болезни, особенно в отношении пациентов

группы повышенного риска (см. «Условия появления»), которые могут предшествовать желтухе:

-    во-первых, неспецифические системные признаки, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия,истощение, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.

-    во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на соответствие лечения.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении таких клиническихсимптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнитьфункциональные пробы печени.

Обнаружение

В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.

Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновоевремя (ПВ). В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового времени, особенно,   если   также   отмечаются   прочие   аномальные   отклонения   в

лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровнябилирубина и печеночных трансаминаз – см. «Особые указания»), лечение Депакином® Хроно должно бытьприостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата прикомбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).

Панкреатит

В редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдались, независимо от возрастабольного и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в группу риска. Панкреатит         с                   неблагоприятным              исходом          обычно                           отмечается                           у                   детей младшего  возраста  или  пациентов  с  тяжелой  эпилепсией,  повреждением

головного мозга или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.

Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.

В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота,рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным

уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные меры.

Риск суицида

Суицидальное мышление или поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами понескольким показаниям.   Мета-анализ   данных,   полученных   из   рандомизированных,

плацебо      контролируемых        исследований       противоэпилептических          средств, также показал легкое повышениериска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата. Следовательно, пациенты должны находиться подтщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно  быть  рассмотрено  соответствующее  лечение.  Пациенты  (или  их

опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появлениясуицидального мышления или поведения.

Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.

Вальпроат  может  вызвать  или  ухудшить  клинические  признаки  основных

митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодируемого ядерного гена POLG.

В частности, более частые случаи вальпроат-индуцированной острой печеночной недостаточности и смерти отзаболеваний печени были зарегистрированы у больных с наследственными нейрометаболическими синдромами,вызванными мутациями в гене для митохондриального фермента полимеразы, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.

Расстройства, связанные с POLG, следует рассматривать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предрасположенных ксимптомным расстройствам, связанным с POLG, например: необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной эпилепсией(фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом на момент первичного осмотра, задержкой развития,  психомоторной регрессией, сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией,

офтальмоплегией или сложной затылочной мигренью, предшествующей эпилептическому припадку.

Диагностирование POLG мутаций должно выполняться в соответствии с современной клинической практикой для оценки таких нарушений.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Данный лекарственный препарат содержит 47 мг натрия в одной таблетке. Это должно учитываться в отношениипациентов, которые придерживаются строгой диеты с низким содержанием натрия.

Не рекомендуется одновременно применять данный лекарственный препарат с ламотриджином и пенемами (см.«Лекарственные взаимодействия»).

Меры предосторожности при применении препарата

Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени (см. «Противопоказания»), и выполнятьэто периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска (см.«Особые указания»).

Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное   повышение   уровня   трансаминаз,   как   этот   происходит   при

применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в началелечения.

В случае если это произойдет, рекомендуется провести более полные лабораторные исследования (особенно,протромбинового времени). При необходимости также следует заново оценить дозы и повторно провести исследования,основываясь на изменениях параметров.

В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется

применять только в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к рискуразвития заболевания печени и панкреатита среди пациентов данной возрастной группы (см. «Особые указания»).

Перед началом лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае  развития  гематомы  или  спонтанных  кровотечений,  рекомендуется

выполнять анализы крови (полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения ипараметров свертывания) (см. «Побочные действия»).

В отношении детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду повышенного рискаразвития гепатотоксичности (см. «Особые указания») и риска кровотечения.

В отношении пациентов с по