Престилол

Инструкция  по медицинскому применению

лекарственного средства

Престилол

Торговое название 

Престилол

Международное непатентованное название 

Нет

Лекарственная форма

Престилол 5 мг/5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Престилол 5 мг/10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Престилол 10 мг/5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Престилол 10 мг/10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав 

Одна таблетка содержит 

активные вещества:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит 5 мг бисопролола фумарата (соответствует 4,24 мг бисопролола) и 5 мг периндоприла аргинина (соответствует 3,395 мг периндоприла).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит 5 мг бисопролола фумарата (соответствует 4,24 мг бисопролола) и 10 мг периндоприла аргинина (соответствует 6,790 мг периндоприла).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит 10 мг бисопролола фумарата (соответствует 8,49 мг бисопролола) и 5 мг периндоприла аргинина (соответствует 3,395 мг периндоприла).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой 10 мг бисопролола фумарата (соответствует 8,49 мг бисопролола) и 10 мг периндоприла аргинина (соответствует 6,790 мг периндоприла).

        вспомогательные вещества (первый слой): целлюлоза микрокристаллическая рH 102, кальция карбонат, содержащий крахмал (E170), кукурузный крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза (E468), кремния диоксид коллоидный безводный (E551), магния стеарат (E572).     

        вспомогательные вещества (второй слой): целлюлоза микрокристаллическая рH 102, кальция карбонат, содержащий крахмал (E170), кукурузный крахмал прежелатинизированный, натрия крахмала гликолят типа А (E468), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

        состав пленочной оболочки Sepifilm ****: глицерин (E422), гипромеллоза (Е464), макрогол 6000, магния стеарат (E572), титана диоксид (E171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Описание

Престилол 5 мг/5 мг: таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой розовато-бежевого цвета, двухслойные, делимая на две части, с гравировкой «5/5» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 5/5 мг).

Престилол 5 мг/10 мг: таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой розовато-бежевого цвета, двухслойные, делимая на две части, с гравировкой «5/10» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 5/10 мг).

Престилол 10 мг/5 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой розовато-бежевого цвета, двухслойные, с гравировкой «10/5» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 10/5 мг).

Престилол 10 мг/10 мг:  таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой розовато-бежевого цвета, двухслойные, с гравировкой «10/10» на одной стороне таблетки и « » на другой стороне (для дозировки 10/10 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Cердечно-сосудистая ситема. Cредства действующие на ренин ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами. Периндоприл и бисопролол.

Код АТХ: C09BX02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции бисопролола и периндоприла после приема препарата Престилол не имеет существенных отличий соответственно от скорости и степени абсорбции бисопролола и периндоприла после их приема по отдельности в виде монотерапии.

Связанный с бисопрололом

Абсорбция

Бисопролол почти полностью (> 90%) абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, и в связи с низким метаболизмом первого прохождения через печень (приблизительно 10%) его биодоступность после перорального введения составляет приблизительно 90%.

Распределение

Объем распределения составляет 3,5 л/кг. Связывание бисопролола с белками крови составляет приблизительно 30%.

Биотрансформация и выведение

Выведение бисопролола из организма происходит двумя путями. 50% метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, которые затем выводятся через почки. Остальные 50% выводятся через почки в неизмененном виде. Общий клиренс составляет приблизительно 15 л/ч. В результате того, что период полувыведения из плазмы равен 10–12 часам, действие препарата после введения один раз в сутки продолжается в течение 24 часов.

Особые категории пациентов

Бисопролол имеет линейную фармакокинетику, с возрастом она не меняется.

Поскольку в выведении препарата в равной степени участвуют почки и печень, пациентам с нарушением функции печени или почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции печени или почек не изучена. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (стадия III по NYHA) уровни бисопролола в плазме выше, а период полувыведения дольше, чем у здоровых добровольцев. При суточной дозе 10 мг максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии составляет 64 ± 21 нг/мл, а период полувыведения  17 ± 5 часов.

Связанный с периндоприлом

Абсорбция

При пероральном приеме периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы составляет 1 час.

Распределение

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20%, связывание в основном происходит с АПФ, но зависит от концентрации препарата.

Биотрансформация

Периндоприл является пролекарством. 27% принимаемой дозы периндоприла поступает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата в организме образуется еще пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме достигается через 3–4 часа после приема препарата.

Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, и его биодоступность, поэтому периндоприла аргинин рекомендуется принимать один раз в сутки, перорально, утром перед завтраком.

Выведение

Периндоприлат выделяется с мочой, конечный период полувыведения его свободной фракции составляет около 17 часов, что позволяет достичь стационарного состояния за 4 дня.

Линейность

Было показано, что связь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме является линейной.

Особые категории пациентов

Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить с учетом степени нарушения почечной функции (клиренс креатинина).

При диализе клиренс периндоприла составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла меняется у пациентов с циррозом: печеночный клиренс исходной молекулы замедляется вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не снижается, поэтому подбора дозировки не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и  «Особые указания»).

Фармакодинамика

Механизм действия

Связанный с бисопрололом

Бисопролол — это высокоселективный блокатор бета1-адренорецепторов, не обладающий стимулирующим и значимым мембраностабилизирующим действием. Он демонстрирует низкое сродство к бета2-рецепторам гладких мышц бронхов и сосудов, а также к бета2-рецепторам, связанным с регуляцией метаболизма. Таким образом, в целом, от бисопролола не следует ожидать влияния на сопротивление дыхательных путей и метаболических эффектов, опосредуемых бета2-рецепторами. Его селективность к бета1-рецепторам отмечается также за границами диапазона терапевтических доз.

Связанный с периндоприлом

Периндоприл - это ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ). Преобразующий фермент или киназа — это экзопептидаза, которая позволяет превращать ангиотензин I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает распад сосудорасширяющего брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению ангиотензина II в плазме, что ведет к повышению активности ренина в плазме (за счет ингибирования отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и снижению выделения альдостерона. Так как АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы (а также к активизации системы простагландина). Возможно, что данный механизм способствует наступлению гипотензивного действия ингибиторов АПФ и частично вызывает некоторые из побочных эффектов (например, кашель).

Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты не показали in vitroспособности ингибировать действие АПФ.

Фармакодинамические свойства

Связанный с бисопрололом

Бисопролол не оказывает значимого отрицательного инотропного действия.

Максимальная выраженность эффектов бисопролола достигается через 3-4 часа после введения. Поскольку период полувыведения бисопролола составляет 10-12 часов, он действует в течение 24 часов.

Максимальное действие бисопролола в отношении снижения артериального давления обычно достигается через 2 недели.

При однократном введении пациентам с коронарной болезнью сердца без хронической сердечной недостаточности, бисопролол снижает ЧСС и ударный объем и, следовательно, сердечный выброс и потребление кислорода. При длительном введении первоначально повышенное периферическое сопротивление снижается. Предполагают, что механизмом, лежащим в основе антигипертензивного действия бета-блокаторов, является снижение активности ренина плазмы.

Бисопролол снижает симпатико-адренергический ответ, блокируя сердечные бета-адренорецепторы. Это приводит к снижению ЧСС и сократимости, вызывая уменьшение потребления кислорода миокардом, что является желаемым эффектом в случае стенокардии, связанной с основным заболеванием коронарной болезнью сердца.

Связанный с периндоприлом 

Гипертензия

Периндоприл действует при артериальной гипертензии любой степени: слабой, средней и тяжелой; снижает систолическое и диастолическое артериальное давление как в положении лежа на спине, так и в положении стоя.

Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления. Как следствие, увеличивается периферический кровоток, не влияя на частоту сердечных сокращений.

Как правило, почечный кровоток увеличивается, в то время как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно остается без изменений.

Cердечная недостаточность (Престилол 5 мг/5 мг и Престилол 10 мг/5 мг)

Периндоприл уменьшает работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку

Клиническая эффективность и безопасность

Связанный с бисопрололом

В исследование CIBIS II включили в общей сложности 2647 пациентов. 83% (n = 2202) имели класс III по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), а 17% (n = 445) — класс IV по классификации NYHA. Пациенты имели стабильную систолическую сердечную недостаточность с клиническими проявлениями (фракция выброса < 35% по данным эхокардиографии). Общая смертность снизилась с 17,3% до 11,8% (относительное снижение 34%). Наблюдалось уменьшение количества случаев внезапной смерти (3,6% в сравнении с 6,3%, относительное снижение 44%) и уменьшение количества эпизодов сердечной недостаточности, потребовавших госпитализации (12% в сравнении с 17,6%, относительное снижение 36%). Наконец, продемонстрировано значимое улучшение функционального статуса согласно классификации NYHA. В начале лечения и во время подбора дозы бисопролола наблюдались госпитализации вследствие брадикардии (0,53%), артериальной гипотензии (0,23%) и острой декомпенсации (4,97%), но они происходили не чаще, чем в группе плацебо (0%, 0,3% и 6,74%). Количество смертельных и инвалидизирующих инсультов за весь период исследования составило 20 в группе бисопролола и 15 в группе плацебо.

В исследовании CIBIS III изучили 1010 пациентов в возрасте ≥ 65 лет с хронической сердечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класса II или III по NYHA) и фракцией выброса левого желудочка ≤35%, которые до исследования не получали лечение ингибиторами АПФ, бета-блокаторами или блокаторами рецепторов ангиотензина. Пациенты получали лечение комбинацией бисопролола и эналаприла в течение 6–24 месяцев после первоначального 6-месячного лечения либо бисопрололом, либо эналаприлом.

Отмечена тенденция к более высокой частоте случаев ухудшения хронической сердечной недостаточности в группе пациентов, у которых в качестве первоначального 6-месячного лечения использовали бисопролол. При анализе в выборке пациентов, получивших лечение по протоколу (выборка PP), не была доказана не меньшая эффективность схемы лечения с первоначальным использованием бисопролола в сравнении со схемой с первоначальным использованием эналаприла, хотя две стратегии начала лечения хронической сердечной недостаточности продемонстрировали сходную частоту достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей случаи смерти и госпитализации к концу исследования (32,4% в группе с первоначальным использованием бисопролола в сравнении с 33,1% в группе с первоначальным использованием эналаприла, выборка PP). Исследование показало, что бисопролол также можно применять у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Связанный с периндоприлом 

Гипертензия

Периндоприл действует при артериальной гипертензии любой степени: слабой, средней и тяжелой; снижает систолическое и диастолическое артериальное давление как в положении лежа на спине, так и в положении стоя.

Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления. Как следствие, увеличивается периферический кровоток, не влияя на частоту сердечных сокращений.

Как правило, почечный кровоток увеличивается, в то время как СКФ обычно остается без изменений.

Максимальная антигипертензивная активность достигается через 4–6 часов после приема однократной дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов: эффект при минимальной концентрации препарата составляет приблизительно 87-100% от эффекта при максимальной концентрации.

Снижение артериального давления наступает быстро. У пациентов, восприимчивых к лечению, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение лечения не сопровождается развитием рикошетного эффекта.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Подтверждено, что у человека периндоприл оказывает сосудорасширяющие действие. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает отношение толщины медии к просвету сосуда.

Комбинация ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком приводит к аддитивному синергизму. Комбинация ингибитора АПФ с тиазидным препаратом также снижает риск гипокалиемии, возникающей при приеме диуретиков.

Сердечная недостаточность (Престилол5 мг/5 мг и Престилол 10 мг/5 мг)

Исследования пациентов с сердечной недостаточностью показали:

- снижение давление наполнения левого и павого желудочков;

- снижение общего сопротивления периферических сосудов;

- увеличение минутного сердечного выброса и улучшение сердечного индекса.

В сравнительных исследованиях первый прием 2,5 мг периндоприла аргинина пациентами с сердечной недостаточностью  легкой или средней степени не вызвал значимого снижения артериального давления по сравнению с плацебо

Пациенты со стабильной коронарной болезнью сердца

Исследование EUROPA продолжалось 4 года, это было многоцентровое, международное, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование с плацебо-контролем.

Двенадцать тысяч двести восемнадцать (12 218) пациентов старше 18 лет прошли рандомизацию для приема периндоприла трет-бутиламина 8 мг (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) (n = 6110) или плацебо (n = 6108).

У популяции исследования была установленная коронарная болезнь сердца без клинических признаков сердечной недостаточности. В целом, 90% пациентов в прошлом перенесли инфаркт миокарда и/или коронарную реваскуляризацию. Большинство пациентов получали исследуемый препарат дополнительно к традиционно принятой терапии, включая ингибиторы тромбоцитов, гиполипидемические препараты и бета-блокаторы.

Основным критерием эффективности был составной критерий, включающий сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией. Лечение периндоприла трет-бутиламином 8 мг (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) при приеме один раз в день приводило к абсолютному значимому снижению первичной конечной точки на 1,9% (снижение относительного риска на 20%, ДИ 95% [9,4; 28,6]) – р < 0,001).

У пациентов, имевших в анамнезе инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию, достигалось абсолютное снижение на 2,2%, что соответствует снижению относительного риска (СОР) на 22,4% (ДИ 95% [12,0; 31,6] – p < 0,001) по первичной конечной точке по сравнению с плацебо.

При анализе подгруппы пациентов, получивших лечение бета-блокаторами в исследовании EUROPA, заданной в апостериорном анализе, показано, что добавление периндоприла к бета-блокаторам (n = 3789) приводило к значимому абсолютному снижению на 2,2% (снижение относительного риска на 24%, 95% ДИ [9,5; 36,4]) значения составного критерия, включающего сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией, в сравнении с лечением бета-блокаторами без периндоприла (n = 3745).

Данные клинических исследований по двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS)

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (исследование ONTARGET (продолжающееся исследование телмисартана в качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом с комплексной конечной точкой) и исследование VA NEPHRON-D (исследование нефропатии при сахарном диабете у пациентов Управления по делам ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET представляло собой исследование, проводившееся у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний либо сахарного диабета 2 типа, сопровождавшегося признаками ишемического поражения органов. Исследование VA NEPHRON-D — это исследование, проводившееся у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

В этих исследованиях не было выявлено значимого положительного эффекта на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, но при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии в сравнении с монотерапией. Учитывая их аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

По этой причине ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать в комбинации у пациентов с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (исследование алискирена при сахарном диабете 2 типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) представляло собой исследование, целью которого было оценить пользу добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек и/или сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно ввиду повышенного риска нежелательных исходов. Смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов в количественном отношении наблюдалась чаще в группе алискирена в сравнении с группой плацебо, а сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях, представляющих интерес (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек), поступали чаще в отношении группы алискирена в сравнении с группой плацебо.

Дети и подростки

Данные о применении Престилола среди детей и подростков отсутствуют.

Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило отказ от обязательств по Престилолу касаемо применения во всех подгруппах педиатрической популяции для лечения артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности (информацию о применении у детей и подростков см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Доклинические данные по безопасности

Связанный с бисопрололом

Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований безопасности, исследований токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенности указывают на отсутствие особой опасности бисопролола для человека.

В исследованиях репродуктивной токсичности бисопролол не влиял на фертильность или другие общие показатели размножения животных.

Как и другие бета-блокаторы, бисопролол в высоких дозах оказывал токсическое воздействие на организм матери (снижение приема пищи и снижение массы тела) и на эмбрион/плод (более высокая частота резорбций, уменьшение массы тела у потомства при рождении, замедление физического развития), но не оказывал тератогенного действия.

Связанный с периндоприлом 

В исследованиях хронической токсичности при пероральном приеме (на крысах и обезьянах), органом-рецептором являются почки, нарушения носят обратимый характер.

Мутагенности в исследованиях in vitro и in vivo отмечено не было.

Исследования репродуктивной токсикологии (на крысах, мышах, кроликах и обезьянах) не выявили признаков эмбриотоксичности или тератогенности. Однако, было показано, что ингибиторы АПФ, как класс оказывают нежелательное воздействие на позднее развитие плода, что приводит к гибели плода и врожденным нарушениям у грызунов и кроликов: наблюдались поражения почек и рост перинатальной и постнатальной смертности. Фертильность не была нарушена ни у самцов, ни у самок крыс.

Канцерогенности в исследованиях длительного приема на крысах и мышах отмечено не было.

Оценка риска для окружающей среды

Престилол содержит известные действующие вещества: бисопролол и периндоприл. Престилол назначают в качестве прямой замены терапии, проводимой с использованием бисопролола и периндоприла в виде отдельных препаратов, поэтому воздействие на окружающую среду не увеличивается.

Показания к применению

- для  замены при лечении артериальной гипертензии, и/или стабильной коронарной болезни сердца (у пациентов с инфарктом миокарда и/или реваскуляризацией в анамнезе), и/или стабильной хронической сердечной недостаточности со снижением систолической функции левого желудочка у взрослых пациентов, у которых надлежащий контроль заболевания достигнут с помощью одновременного применения бисопролола и периндоприла, вводимых в тех же дозах (для дозы  5 мг / 5 мг и 10 мг / 5 мг)

- для замены при лечении артериальной гипертензии, и/или стабильной коронарной болезни сердца (у пациентов с инфарктом миокарда и/или реваскуляризацией в анамнезе), у взрослых пациентов, у которых надлежащий контроль заболевания достигнут с помощью одновременного применения бисопролола и периндоприла, вводимых в тех же дозах (для дозы 5 мг / 10 мг и 10 мг / 10 мг)

Способ применения и дозы 

Способ приема

Престилол следует принимать в виде однократной дозы один раз в сутки, утром перед завтраком.

Режим дозирования

Обычный режим дозирования — одна таблетка один раз в сутки. 

Переход на фиксированную комбинацию можно осуществлять после достижения стабильного состояния пациента на протяжении как минимум 4 недель на фоне применения бисопролола и периндоприла в тех же дозах. Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии. 

Пациентам, у которых достигнуто стабильное состояние на фоне применения бисопролола 2,5 мг и периндоприла 2,5 мг, следует принимать по полтаблетки 5 мг/5 мг, один раз в сутки.

При возникновении необходимости в изменении дозы следует выполнить подбор дозы с использованием отдельных компонентов.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика)

Рекомендованная доза Престилола 5 мг/5 мг для пациентов с нарушением функции почек должна подбираться в зависимости от клиренса креатинина, в соответствии с таблицей 1, которая приводится ниже. 

Таблица 1. Корректировка дозы при нарушении функции почек

Нарушение функции печени (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика)

Пациентам с нарушением функции печени корректировки дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Дозу Престилола следует выбирать в соответствии с функцией почек.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Престилола у детей и подростков не установлены. Данные о применении в этой группе пациентов отсутствуют. Поэтому назначение препарата детям и подросткам не рекомендуется.

Побочные действия

Наиболее распространенными нежелательными реакциями на бисопролол являются головная боль, головокружение, утяжеление сердечной недостаточности, артериальная гипотензия, холодные конечности, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, астения и утомляемость.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, выявленными в клинических исследованиях при приеме периндоприла, являются головная боль, головокружение, вертиго, парестезия, нарушения зрения, тиннитус, артериальная гипотензия, кашель, одышка, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, дисгевзия, диспепсия, сыпь, зуд, крампи и астения.

Наиболее часто встречаемые побочные реакции при применении ивабрадина (изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия) носят дозозависимый характер и связаны с фармакологическим эффектом препарата.

Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (>1/10000), частота не установлена (на основании имеющихся данных провести оценку частоты развития не представляется возможным).